第五章中试放大与生产工艺技术分析.pptVIP

药物合成研究的三个阶段 药物合成按研究阶段大致可分为3个阶段， 其一为实验室小试阶段，即在实验室规模研究克级(到公斤级)的产品的合成方法； 其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进行50~100倍的放大，以对小试工艺进行验证以及进一步优化； 其三为工业化放大，即在小试和中试的基础上，完善工艺，实现药物的工业化生产。 中试的目的： 1. 在中试装置上打通工艺路线； 2.优化工艺条件； 3.提供试验用药品； 4. 进一步评价工艺路线； 5. 为工业装置工艺设计和设备选型提供数据。 中试放大的研究内容 工艺过程-在生产过程中，化学合成反应的顺序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等)统称为工艺过程，其它过程，比如动力供应、产品包装等则称为辅助过程。 中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。 中试放大研究的基本方法 经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。 经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量(或处理的原料量)是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。 相似放大 应用相似理论进行放大。 已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。 数学模拟放大 数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。 影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。 数学模型方法 中试放大的研究 中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查。 不仅要考察产品质量和经济效益，而且要考察工人的劳动强度和环境保护。 1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出，从而解决了产品质量问题。 例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛，5-7） 2. 设备材质与形式的选择 3. 搅拌器形式与搅拌速度的考查 例: 由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱（berberine，黄连素，5-8）中间体胡椒环（5-9） 4. 反应条件的进一步研究 例如，磺胺对甲氧嘧啶（sulfametoxydiazine，磺胺-5-甲氧嘧啶，5-10）的合成 甲氧基乙醛缩二甲醇（5-11），氯乙醛缩二甲醇（5-12） 5. 工艺流程与操作方法的确定 6. 原辅材料和中间体的质量监控 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 (2) 原辅材料、中间体质量标准的制定 。 第二节 物料衡算 一、物料衡算的理论基础 物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量 物料衡算有两种情况：??? ①?针对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数据，计算出一些不能直接测定的物料量。利用计算结果，对生产情况进行分析和判断，提出改进措施；也可用于检查原料利用率和“三废”处理情况。??? ②?为了设计一种新的设备或装置，根据设计任务，先作物料衡算，再经能量平衡求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个设备流程。 二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1.物料衡算的基准 通常采用的基准有： 1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设