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密固达安全使用指南 GCPO BJ OST MSL Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242. 与羟基磷灰石的结合力 1 0 1 2 4 3 KL (L/mol x 106) CLO ETD RIS IBA ALN ZOL ALN IBA RIS ZOL IC50 (mM) rhFPP 合成酶2 密固达：唑来膦酸 5mg 第三代双膦酸盐 抑制破骨细胞活性 骨表面的强结合力 最强的结合率 最低的脱离率 强大的FPP合成酶抑制作用 最强的抗吸收作用 最低的用药剂量 一年仅需用药一次 密固达一年一次可以提供全年的骨骼保护 结构上，双氮咪唑侧链具有与骨组织更强的结合力以及更强的抑制破骨细胞作用。 被破骨细胞吸收的唑来膦酸可以经过循环代谢再次被骨组织吸收利用，具有长期的循环作用。 静脉制剂, 生物利用度100%, 静脉滴注后24小时内3mg (约61%)迅速与骨表面羟基磷灰石结合, 形成双膦酸药物”保护层”。 动物研究中可以看到等效于人体5mg/年的剂量能够提供最理想的骨骼保护作用。 循证医学证据： 多项大型，多中心，随机双盲研究均证实了密固达5毫克一年一次给药全面提升患者骨密度(椎体提升6.7%,髋部提升6%), 降低各关键部位骨折风险(椎体降低70%, 非椎体降低25%,髋部降低41%)。 密固达的安全性 医生关注的问题: 急性一过性反应(APR) – 用药后症状 肾脏安全性 4 注射后≤3 天 注射后3 天 事件 ZOL 5 mg(n = 3862) n (%) 安慰剂(n = 3852) n (%) ZOL 5 mg(n = 3862) n (%) 安慰剂(n = 3852) n (%) 发生任何AE的所有患者 1983 (51.3) 1013 (26.3) 3547 (91.8) 3561 (92.4) 发热 621 (16.1) 79 (2.1) 120 (3.1) 107 (2.8) 肌痛 365 (9.5) 66 (1.7) 122 (3.2) 85 (2.2) 流感样症状 301 (7.8) 61 (1.6) 54 (1.4) 44 (1.1) 头痛 273 (7.1) 90 (2.3) 247 (6.4) 243 (6.3) 关节痛 245 (6.3) 76 (1.9) 739 (19.1) 744 (19.3) 寒战 188 (4.9) 27 (0.7) 20 (0.5) 11 (0.3) 恶心 180 (4.7) 52 (1.3) 167 (4.3) 152 (3.9) 骨痛 175 (4.5) 40 (1.0) 51 (1.3) 50 (1.3) 背痛 160 (4.1) 85 (2.2) 821 (21.3) 910 (23.6) 疲乏 135 (3.5) 55 (1.4) 84 (2.2) 86 (2.2) 乏力 107 (2.8) 35 (0.9) 94 (2.4) 77 (2.0) 疼痛 89 (2.3) 24 (0.6) 44 (1.1) 29 (0.8) 密固达安全性数据1. 急性一过性反应(APR): Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.  输注后3天内发生的最常见不良事件(2%) 发热 肌痛 流感样症状 头痛 关节痛 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 15.4% 2.4% 0.9% 1.5% 0.9% 1.5% 0.9% 1.6% 0.8% 1.6% 0.6% 8.2% 7.0% 5.8% 5.4% 阴影部分为安慰剂 0 2 4 6 8 10 12 14 16 密固达安全性数据 急性一过性反应(APR): 常见 (≥5%) 用药后症状随用药次数增加发生率降低 发生率 (%) 给药次数 Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 7 90%的一过性症状多为轻中度，仅有0.8%患者由于一过性症状退出研究 以下因素的存在使一过性症状发生率变化约30%：年龄、既往NSAID药物的使用、吸烟、糖尿病以及既往双膦酸药物的使用等 密固达安全性数据1. 急性一过性反应(APR):  与急性期症状相关的因素 Masarachia et al Bone 1996; 19:281 Coxon