抗肿瘤药的药效.pptVIP

* 安全性评价的主要内容 安全性药理学试验 急性毒性试验 长期给药毒性试验 遗传毒性试验 生殖毒性试验 致癌性试验 * 安全性药理学试验 新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药应进行安全性药理学试验（ICH） * 试验设计关注点： 一般应测定啮齿类和非啮齿类动物的MTD或啮齿类动物的STD10 应采用临床拟用给药途径 尽量采用临床拟用剂型 试验恢复期一般应为2~4周 FDA：至少一种动物应进行一般行为、摄食量血液学、血液生化学和组织病理学检查 建议测定最大耐受剂量下的AUC 急性毒性试验 * 推算临床起始剂量（按体表面积计算）： EMEA: 以最敏感动物的MTD的1/10为I期临床研究的起始剂量 FDA: （1）若啮齿类动物STD10的1/10不引起非啮齿类动物产生毒性，以啮齿类动物STD10的1/10作为I期临床研究的起始剂量；（2）若引起毒性，以不引起非啮齿类动物出现严重、不可逆毒性的剂量的1/6作为I期临床研究的起始剂量 有文献（1986年）：1/10LD10为I期临床研究的起始剂量 急性毒性试验 * 叶酸抑制剂不宜使用啮齿类动物 铂类化合物有时不宜使用犬 急性毒性试验 相关动物： * 采用啮齿类和非啮齿类动物 给药频率尽量与临床一致 给药期限为4周（1～2个治疗周期）的长期毒性研究可支持药物进行I期和等周期的II期临床试验 给药期限一般最长不超过6个月 恢复期多为6~8周 长期毒性试验 * 遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验 一般不需要在临床研究前完成遗传毒性试验 一般不需要进行致癌性试验 不一定要求上市前提供生殖毒性试验资料 * 细胞毒抗肿瘤药非临床研究技术要求的相关文献 美国 （1）The current toxicology protocol of the National Cancer Institute (Lowe MC., et al, Fundamentals of Cancer Chemotherapy, McGraw-Hill, 1984) （2）Regulatory Considerations for Preclinical developmental of anticancer drugs (DeGeorge JJ., et al, Cancer Chemother Pharmacol, 1998) 欧盟 Note for guidance on the preclinical evaluation of anticancer medicinal products CPMP/SWP/997/96 (effective: Jan 99) 中国 细胞毒类抗肿瘤药药效学和毒理学研究技术指导原则 卫生部/1993.7 日本 正制定指导原则草案，现有“关于支持抗癌药临床试验和上市注册的毒性试验的问题和解答”/厚生劳动省/2004.8 * 技术要求比较（1） 毒理研究内容 美国 欧盟 日本 一般药理 急性毒性 Rodent Non Rodent 长期毒性（较短给药期）a Rodent Non Rodent 长期毒性 - Rodent (6-monthb) Non Rodent (6-monthb) Non Rodent (9-month) ICH-Phase I （新机制） Phase I Phase I Phase I/II Phase I/II Phase III/注册 Phase III/注册 不要求 ICH-Phase I （新机制） Phase I Phase I Phase Ia Phase Ia Phase II/III/注册 Phase II/III/注册 不要求 ICH-Phase I （新机制） Phase I Phase I 同ICH 同ICH 同ICH - 可小于9个月 a 2 weeks to 1 month or 1 to 2 cycles b maximum of 6 months or 6 to 8 cycles * 技术要求比较（2） 毒理研究内容 美国 欧盟 日本 遗传毒性 － 致癌性 － 生殖毒性 Seg I Seg II Seg III 注册 不要求 不要求 Phase III/注册 不要求 Phase III/注册 不要求 不要求 推 荐 不要求 Phase II 不要求 Phase I ？ Phase I ？ Phase III ？ * 小 结 由于恶性肿瘤危及生命和细胞毒抗肿瘤药性质，其非临床评价具有鲜明的特点 其非临床研究可在较大程度上预测临床不良反应及其可逆性 非临床安全性研究对确定安全、有效的临床起