第19章+抗生素.ppt

第一节 β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics) β-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁的主要成分粘肽,是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经交联而成。 一、青霉素类 Penicillins 青霉素G Benzylpenicillin 青霉素V Phenoxymethyl-penicillin 青霉素类药物的不稳定性 β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 2、半合成青霉素 耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素 　　 耐酶青霉素的设计原理 通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的β-内酰胺环。 利用生物电子等排原理，以异噁唑取代甲氧西林中的苯环，同时在其C-3和C-5分别以苯基和甲基取代（其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用），从而得到异噁唑类半合成青霉素，不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。 苯唑西林Oxacillin 3、青霉素的构效关系 二、头孢菌素类 Cephalosporins 侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数β-内酰胺酶高度稳定性。 抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。 3、半合成头孢菌素的方法 7-ACA是以头孢菌素C为原料，经头孢菌素脱酰酶转化而成，也可采用化学方法如亚硝酰氯法、硅酯法等。 7-ADCA在工业生产上则利用来源较为广泛的青霉素Ｇ为原料，通过扩环的方式来制备。 第二节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics 第三节 氨基糖甙类抗生素Aminoglycoside Antibiotics 第四节 大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics 第五节 其他抗生素Miscellaneous Antibiotics 卡那霉素A是主要成分，临床上用其硫酸盐。 广谱抗生素，临床上用于败血病、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。 卡那霉素 Kanamycin 一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶，使氨基糖苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶。这些酶的作用均使卡那霉素失去活性。 头孢他啶Ceftazidime 对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。 头孢克肟Cefixime 对β-内酰胺酶特别稳定，可口服。 7-ACA和7-ADCA是半合成头孢菌素的关键原料。 7-ACA 7-ADCA 亚硝酰氯法 以头孢菌素C为原料，在无水甲酸和惰性溶剂中，与亚硝酰氯反应，分子内环合形成亚胺醚，再水解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。 硅酯法 将头孢菌素C的两个羧基先用三甲基氯硅烷酯化进行保护，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁醇反应生成偕亚胺醚，水解同时去保护基得到7-ACA。 青霉素扩环法 以青霉素G的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚胺醚，水解得到7-ADCA。 得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。 三、非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂 (Nonclassical β-Lactam Antibiotics and β-Lactamase Inhibitors) 1、碳青霉烯类 沙纳霉素Thienamycin 抗菌谱较广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶也有较强的抑制作用。 结构不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶的降解 亚胺培南Imipenem 化学稳定性增加，对β-内酰胺酶高度稳定。 抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强， 在体内易受肾脱氢肽酶的降解，常和西司他丁合用。 2、氧青霉素类 克拉维酸　Clavulanic Acid 第一个用于临床的β--内酰胺酶抑制剂。 单独使用无效，常与青霉素