第七章癌变的分子遗传学.pptVIP

癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。 癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。 癌基因、抑癌基因与生长因子的关系 1、概念 指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总称。 它是细胞内总体遗传物质的组成部分。 2、癌基因的发现 1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。 1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。 1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主细胞的恶性转化。 1970年Marein证明细胞恶性转化与RSV基因组中一个特定的基因src相关，该基因被命名为病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）,即v-src。 （二）、癌基因的分类 1、病毒癌基因 2、细胞癌基因或原癌基因 在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，对细胞无害，对维持细胞正常功能有重要作用。当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。 1、病毒癌基因 2、细胞癌基因 细胞癌基因(cellular-oncogene , c-onc)或称原癌基因 ( proto-oncogenes , pro-onc ) ——在人类、哺乳动物乃至酵母、果蝇中发现的与病毒癌基因同源的序列。 正常情况：静止或低表达，维持细胞正常功能。 活化→癌基因→细胞发生癌变。 2）、细胞癌基因的特点: 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。 目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。 3）、细胞癌基因的分类及其产物 按其表达蛋白的功能分为： 生长因子类 ------ sis家族 生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类----- erb-B、fms 、src家族等 GTP结合蛋白类----- ras家族 核内转录因子类----- myc、myb、fos、jun 细胞周期蛋白/细胞凋亡控制因子----- bcl-1、bcl-2 （三）、癌基因活化的机制 1、点突变 2、基因扩增 3、基因易位、重排 4、获得启动子与增强子 1 点突变（point mutation） 单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活 三、肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene，TSG）或抑癌基因(Anti-oncogene) （一）概述 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 细胞的原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的。 抑癌基因的作用是抑制细胞增殖，抑制细胞迁移，促进细胞分化，也是维持机体正常生命活动必需的功能基因。 原癌基因激活或抑癌基因失活，便会促进细胞转化，癌变。 1、Rb基因(retinoblastoma gene)—第一个被克隆的TSG：视网膜母细胞瘤基因 位于13q14 200 kb，27个外显子，mRNA长4.7 kb，编码928个氨基酸、105 kD的蛋白产物（P105-RB） P105-RB为转录因子 功能：促进细胞分化，抑制细胞增殖 能结合并抑制转录因子E-2F 基因失活原因主要为基因缺失与突变 2、p53基因—基因卫士 位于17p13 20 kb，11个外显子，mRNA长2.5 kb，蛋白产物53 kD，故称p53基因 P53为转录因子 功能： 1)激活一些抑制细胞分裂的基因（如p21）； 2)抑制解链酶活性； 3)参与DNA的复制与修复； 4)在DNA修复失败时启动细胞程序性死亡过程等 基因失活原因主要为基因突变与缺失 肿瘤单克隆起源 致癌因子 促癌因素 细胞 突变 细胞转化 癌细胞 克隆 证据：1/特异性标记染色体 2/ G6PD活性的检测 两次打击（two hit）学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+体细胞突变→遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变→散发性肿瘤 结肠癌发生演进分子模型 　 突变 突变 突变 ＡＰＣ　ＤＮＡ　 Ｋ－ras ＤＣＣ p５３ 转移 ＬＯＨ　甲基化