第十三章抗癌药物.pptVIP

氮 芥 类 典 型 药 物 盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride） 代表药物：环磷酰胺  Cyclophosphamide(掌握) 1.4 亚 硝 基 脲 类（Nitrosoureas） 基本结构： β-氯乙基亚硝基脲结构。 金属铂配合物类药物的基本构效关系 * 第十三章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents 肿瘤： 细胞或异变细胞异常增殖，形成的肿块。 良性肿瘤（Benign neoplasm） 恶性肿瘤（malignant neoplasm） 抗肿瘤药物： 又称抗癌药，是对癌症细胞具有少灭作用的药物。 抗肿瘤药物分类： 以作用原理分：①直接作用DNA药物－破坏DNA结构和功能；②干扰核酸合成，影响蛋白质合成药物。 以来源分：①烷化剂；②抗肿瘤金属铂配合物； ③抗肿瘤抗生素； ④抗代谢抗肿瘤药； ⑤抗肿瘤植物药有效成分。? 烷化剂： 属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物；进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 毒副作用： 这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用；例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。 分类： 氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。 1 烷化剂（Alkylating agents） ???? 氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式： 1.1 氮芥类 氮芥 芥子气 载体部分： 决定药物在体内 的代谢、吸收，影响 药物的毒性。 烷基化部分： 抗肿瘤活性的 功能团。 氮芥类作用机理： 作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死亡。 ①脂肪氮芥： 氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridinium ion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。 化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。－－结构改造，降低N原子上电子云密度。 芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应；烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。 芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。反应如下： ②芳香氮芥，R=芳烃基： 苯氮芥 芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）： X、Y分别代表细胞成分的亲核中心 P-[N，N-双-（?-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物， 性质； ①环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。 ? ②环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。 环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。 代表药物： 替哌 噻替哌 Thiotepa 噻替哌： 体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在肝脏中很快被P450酶系代谢生成替派而起效。 此类药物由于β-氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。