第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）.ppt

曲安西龙 曲安奈德 氟轻松 16-甲基衍生物 在皮质激素中引入16-甲基也是结构改变的重要手段，它使抗炎活性增加，钠潴留作用减少。在其它位结构改变的基础上（△1，2，9α-氟），再引入 16-甲基的化合物得到地塞米松（Dexamethasone）和倍他米松（Betamethasone）是目前临床上应用最广泛的强效皮质激素。引入16-甲基后使抗炎活性增加的原因，主要是由于立体位阻妨碍了17位的氧化代谢 （四）21位酯化衍生物 最常见的皮质激素的21位酯化合物是乙酸酯，可增加口服的吸收率。为了制剂的需要，如为了溶解性的要求或为了长效，为了制备外用软膏剂的需要。已有各种酯的前药出现，如丙酸酯、颉草酸酯、磷酸酯等。 醋酸地塞米松（Dexamethasone Acetate） 16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟-孕甾-1，4二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯； (11β,16α, 17α)-9-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione Acetate，又名醋酸氟美松 本品的糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱。因长期服用可的松、醋酸泼尼松引起水肿的病人，改用本品往往先产生轻度的利尿作用。 本品可口服和外用。口服主要用于治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病。口服血浆半衰期约为200min。外用的适应症与醋酸氟轻松相同，用于湿疹、皮炎等皮肤病。 地塞米松本身的抗炎活性不强，但C21羟基酸化后，由于亲脂性增加，在软膏基质中的药物固体微粒或药物分子接触到皮肤后，容易溶解在角质层中，很快渗过表皮到达皮下血管而发挥作用。 本品C21三甲基醋酸酯的外用抗炎活性比氢化可的松大 80倍。地塞米松磷酸钠（Dexamethasone Sodium Phosphate）为水溶性衍生物，作用与地塞米松相同。静注或肌注后作用迅速，适用于危急病人的抢救，也可作为滴眼药液 地塞米松三甲醋酸酯 地塞米松磷酸钠 地塞米松醋酸酯的合成 孕激素和抗孕激素（Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones ） 孕激素是卵巢黄体分泌的甾体激素。最重要的天然孕激素是黄体酮（Progestetone），在1934年从孕尿中分离出来，1年后确定其结构为△4 -3-酮孕甾烷。 孕激素对于子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起着重要的作用。孕激素可用于替补疗法，另外也是女用甾体口服避孕药的主要组分，在临床上有十分重要的用途。因而对这类甾体药物的研究特别深入，上市的药物也较多。 1903年，Fraenkel首先发现，将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止。1914年，Pear和Surface揭示黄体能抑制动物排卵。1934年，若干研究组分离得到了Progesterone。1937年，揭示纯净的Progesterone能单独维持动物的妊娠。它除了对生殖系统起重要作用外，还是体内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的前体。 胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠粘膜和肝脏时受到4-烯还原酶，20-羟甾脱氢酶等的作用而被破坏失活，故黄体酮只能以油剂供注射用 孕酮类孕激素 孕酮类失活的主要途径是 6位羟基化，16位和17位氧化，或 3，20二酮被还原成二醇，因而结构改变主要是在C6及C16位上引入基团。得到了17α-乙酰氧基黄体酮的6α-甲基衍生物，即甲羟孕酮（Medroxyprogesterone）；△6-6-甲基衍生物，即甲地孕酮（Megestrol）及Δ6-6-氯衍生物，即氯地孕酮（Chlormadinone）都是强效口服孕激素，其活性分别是炔诺酮的20、12及50倍，是目前最常用的口服避孕药。 甲羟孕酮 甲地孕酮 氯地孕酮 醋酸甲地孕酮（Megestrol acetate） 6-甲基-17α-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯； 17-Hydroxy-6- methylpregna - 4,6-diene-3,20-dione acetate 醋酸甲地孕酮的合成 19-去甲睾酮类孕激素 这类孕激素以炔诺酮(Norethisterone)为代表，它没有经典的孕甾基本结构，是一类新型的孕激素药物。它们的发现有一段有趣的历史。1937年，为了寻找口服雄激素，在睾酮的17α位引入乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，即妊娠素，通用名为炔孕酮(Ethisterone)，是一个有效的口服孕激素。Ethisterone的发现为一类新的孕激素的发展开辟了道路。 炔诺酮 妊娠素 炔孕酮 妊娠素口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留有相当于1／10睾丸酮的雄性激素活性。19-去甲基之后，得到炔诺酮（N