1、氟康唑类.ppt

羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶 药理作用____作用机制 通过抑制CyP450-14DM阻止甾醇的合成,使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。 药理作用___作用机制 CyP450-14DM 氟康唑的药代动力学特点 1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。 2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。 3、代谢： 提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。 4、排泄： 主要以原形经肾排泄约80％。 氟康唑的半衰期与给药方案 § 平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2， t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。 § 3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％， 4～5d相当于3.25~4t1/2。 § 每日给药一次，其t1/2=30h达到稳态后 Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0 § 给予负荷量则第一天即可达到稳态水平。 伏立康唑注射剂的作用特点 注射剂是以二丁醚硫β－环糊精（S β ED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。但β－环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担. 伏立康唑对念珠菌敏感性 2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示 白色念珠菌(907/916; 99%) 光滑念珠菌(n=235) 光滑念珠菌( 218/235; 93%) 近平滑念珠菌(198/198; 100%) 热带念珠菌(150/150; 100%) 克柔念珠菌(43/43; 100%) 葡萄牙念珠菌(24/24; 100%) Vori 浓度1?g/mL时抑制的菌株数百分比(%) 0 20 40 60 80 100 * * 抗真菌药物研究进展 与临床合理用药 张 沂 当前, 处于药品安全问题的凸现期 药品的安全性有效性 亮菌甲素事件: 工业用二甘醇替代丙二醇, 欧洲20世纪70年代发生过 “欣佛”事件: 克林霉素, 未按照产品要求工艺 环磷酰胺, 阿糖胞苷: 上海华联药厂 中药注射剂: 过敏反应 “中药现代化” 加替沙星: 撤市, 施贵宝公司 研究现状 1 Tab.1 新抗生素上市数量 ------------------------------------------------------------- 年 代 40～50 60 70 80 90 2001后 合计 ------------------------------------------------------------- 产品总数 47 56 52 30 26 6 217 新化合物 42 28 6 3 1 0 80 结构修饰物 5 28 46 27 25 6 137 ------------------------------------------------------------- 新的天然化合物的发现明显减少 研究现状 2 天然抗生素新组分发现的减少, 对其化学结构修饰作为探索新药的途径. 2001-2005年间, 新上市的6种抗生素均为对原有抗生素化学结构修饰后的品种 Tab.2 2001-2005上市抗生素 -----------------------------------------------------------------