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* * 抗心绞痛药 第22章 Antianginal drugs 药理学系 章国良 Tel: 心绞痛: 冠状动脉粥样硬化性心脏病? 心肌急剧的、暂时的缺血缺氧 概述 1. 劳累性(稳定型)心绞痛 2. 自发性(不稳定型)心绞痛 3. 变异性心绞痛 心肌供氧： 冠脉血流量 冠脉(口径)灌注压 侧枝循环 舒张时间 心肌耗氧： 心肌收缩力 心室壁张力 心率 目前尚缺乏可有效地增加氧供给的药物, 已知的抗心绞痛药主要是通过减低心肌需氧而达到治疗目的。 药物治疗思路：?冠状动脉供血供氧 or ?心肌耗氧 概述 硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate 戊四硝酯 Pentaerithrityl Tetranitrate 单硝酸异山酯 sorbide nitrate 均为高脂溶性硝酸多元酯, -O-NO2?发挥疗效的关键部分。 一、硝酸酯类 硝酸甘油，Nitroglycerin 硝酸甘油 Nitroglycerin 【药理作用】 1) 扩张静脉(容量血管), 降低前负荷： 心室容积,心肌壁张力↓—前负荷↓—心肌耗氧量↓ 1. 降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉； 2) 舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷： 外周阻力↓心脏作功↓—后负荷↓—心肌耗氧量↓ 3) 低血压时: 反射性心率↑,心肌收缩力↑—耗氧量↑ 治疗量时---总耗氧量↓ (1) 选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区 (若非选择性扩张冠脉小阻力血管?“冠脉窃流”) 2. 改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注： 硝酸甘油 Nitroglycerin (2) 降低左室充盈压，增加心内膜供血： 回心血量??左室舒张末压力?, 左室肌壁张力? ?心内膜血管阻力? ?心外膜流向心内膜缺血区↑ 心肌局部缺血时 主动脉 B A 输送血管 阻力血管 缺血区 非缺血区 给硝酸甘油后 B A 进入细胞?释出NO2- ?加H+还原? NO?与巯基反应?硝基硫醇类(S-nitrosothiols) 中间产物?鸟苷酸环化酶? ?cGMP生成? ?细胞内游离钙浓度?, cGMP依赖蛋白激酶? ?抑制收缩蛋白?血管扩张。 硝酸甘油 Nitroglycerin 【舒张平滑肌的作用机制】 NO供体药物 (Nitric Oxide Donors ) 鸟苷酸环化酶 （+） GPT cGMP [Ca2+] 松弛 cGMP依赖蛋白激酶 收缩蛋白 （+） 松弛 （-） NO NO 多种激动剂 Ach,5HT,缓激肽等 内皮细胞 NO合酶 NO 瓜氨酸 L-精氨酸 （+） 有机硝酸酯 硝酸钠 平滑肌细胞 NO2- H+ 组织巯基 硝基硫醇类 R.SNO R-SH 【体内过程】 1.舌下含服： 口腔黏膜吸收—生物利用度80% (口服8%), 且可避免“首过效应”； 硝酸甘油 Nitroglycerin 2.经皮肤吸收： 2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。 【临床应用】 硝酸甘油 Nitroglycerin 1. 防治各类心绞痛发作：首选药物 1) 速效类: 用以即时解除或缓解急性发作; 坐位含服; (卧位—回心血量?; 站位—体位性低血压) 2) 长效类: 预防发作。 2. 充血性心力衰竭: 强心苷疗效不佳时。 1. 过度扩张血管： 面部潮红, 反射性心率?; 脑血管扩张, 颅内压?, 搏动性头痛，体位性低血压, 晕厥；眼内血管扩张, 眼内压?, 青光眼禁用。 2. 高铁血红蛋白血症： 1) NO2- ?血红蛋白氧化?高铁血红蛋白?携氧能力下降; 2) 静注亚甲蓝(美蓝)解救?高铁血红蛋白还原为血红蛋白。 3) 可用于氰化物中毒时的治疗：?高铁血红蛋白?与氰化物结 合?氰化高铁血红蛋白(毒性?) ?再用硫代硫酸钠除去氰基。 【不良反应及耐受性】 硝酸甘油 Nitroglycerin 1）连续服用2~3周后 即可出现； 2）本类药物存在交叉耐受性； 3）耐受性机制： 硝酸酯类在细胞内生成NO过程中 ?巯基(SH基)氧化 ? SH基消耗, 含量减少所致。 (研发新型NO供体药物?硝基硫醇类) 4）间歇给药法: 停药1~2周,使耐受性消退； 长效类制剂：6~8小时/日无药作用间隙。。 硝酸甘油 Nitroglycerin 3. 耐受性：