一种改进的拉伸分子动力学方法及其在分子解离中的应用-中国力学学会.doc

一种改进的拉伸分子动力学方法及其在分子解离中的应用 刘信力1, 王希诚1,*, 蒋华良2,3 1大连理工大学 工程力学系 工业装备结构分析国家重点实验室，辽宁 大连 116024，guixum@dlut.edu.cn 2华东理工大学 药学院，上海 200237 3中国科学院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室 药物研究与设计中心，上海 201203 摘要： 本文提出了一种改进的拉伸分子动力学方法，并用于模拟配体分子从受体大分子中解离的过程。采用基于信息熵的多种群遗传算法优化在分子解离过程中的拉伸方向，从而找到一个好的解离通道。本文的方法以及用于模拟甲吡酮配体从细胞色素P450 3A4结构的解离过程。结果表明：改进的方法模拟配体分子的解离过程，具有较之传统拉伸分子动力学模拟更低的能垒、更少的解离时间和更短的运动轨迹的优点。 关键词: 拉伸分子动力学； 解离； 遗传算法； 甲吡酮-P450 3A4复合物 引言 正确理解配体和受体之间的相互作用是包括酶的催化、细胞器组装、能量转化和信号传导等许多关键生理过程的基础[1]。实验方法是采用原子力显微镜(AFM)对单个分子进行操作，将配体分子从配体和受体组成的复合物中拉离受体的结合位点，记录解离过程的信息，检测配体和受体之间的结合强度[2]。拉伸分子动力学(SMD)可以模拟无法或者很难测得的环境下的生物大分子体系的解离过程。在配体上施加一个类似原子力显微镜探针的作用力或简谐势，加速其从受体分子的解离，把生物化学进程在纳秒时间尺度进行了模拟，不仅可以得到解离过程中作用力随时间变化的曲线，而且可以记录下整个模拟过程中，系统的动态变化信息，从而分析配体与受体间的相互作用、配体诱导蛋白质的构象变化、配体和受体的选择性结合与最优结合路径[3]。然而，传统方法在分子解离过程中不改变拉伸方向，如果初始方向选的不好，可能得不到一个好的解离通道，甚至导致解离失败，需要做多次拉伸尝试。本文通过基于信息熵的多种群遗传算法[4]，在拉伸分子动力学模拟过程中搜索合理的拉伸方向，改善传统拉伸分子动力学模拟拉伸方向不变的模式，寻找更加合适的解离路径和方式。 细胞色素P450 3A4是肝脏和小肠中含量最丰富的P450酶，也是人体内最重要的药物代谢酶[6]。它在许多异型生物质和内生的化合物中起着重要的解毒和代谢活化的作用，并且催化代谢50%-60%的临床使用的药物，这些药物包括抗生素、抗血凝拴、抗癌药物、安定和免疫抑制剂[5]。最近，P450 3A4带有甲吡酮分子和不带配体分子的晶体结构都被测定出来[6]，它们的结构都采取一种闭合的形式，活性位点深埋在蛋白质的中心。配体必须通过较长的通道进入活性口袋。目前，尚不清楚底物是否用相同的通道进入活性中心以及通道打开的机理。但对各种亚型的P450的研究都表明，这种蛋白结构存在多个可能的解离和结合通道，是一种较为理想的研究SMD模拟结果的对象。 本文通过对P450 3A4与甲吡酮的复合物晶体结构做拉伸分子动力学模拟的比较和分析，在优化拉伸方向后得到了比使用传统拉伸动力学模拟更合理的途径，这个途径有更小的能垒、需要更少的解离时间和更短的轨迹距离。 材料和方法 模拟环境和分子结构 本文所有的分子动力学模拟都是在程序包GROMACS 3.2.1[7]上实现的，采用的分子力场为GROMOS96力场。模拟所使用的复合物结构是带有甲吡酮的P450 3A4复合物的X射线结构(PDB号：1W0G)[6]。该复合物是溶解在周期性边界条件下的三维矩形盒子内，溶液中的水分子是使用单点电荷(simple point charge, SPC)模型。在分子动力学模拟过程中，LINCS算法被用来约束所有共价键的振动，介电常数取为1，时间步长取为2 fs。静电相互作用是使用PME (Particle-Mesh Ewald)方法，其中静电和范德华作用的阈值为1 nm。整个体系的温度保持在300 K，温度耦合常数为0.1 ps。压力为1个大气压，压力耦合常数为0.5 ps。模拟时，拉伸速度为0.005 nm·ps-1，弹簧系数为500 kJ·mol-1·nm-2。数值模拟是在大连理工大学的联想深腾1800机群上完成，其他量子化学的计算和拓扑文件的准备等分别在上海药物研究所的SGI 超级计算机Origin3800与图形工作站Origin3200上完成。 优化模型 在受体通道中拉伸配体分子时，考虑如下的优化模型： (1) 表示配体在方向为的拉伸力作用下，经过一定的时间步后配体分子的移动距离；拉伸方向是初始方向和进动角?与?的的正半空间搜索，章动角 。 基于信息熵的多种