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(一)受体酪氨酸激酶
PI3K PATHWAY PDK is phosphoinositol dependent kinase Akt is PKB, influence cell survival (二)受体丝氨酸/苏氨酸激酶 配体是转化生长因子-βs家族成员,包括TGF-β1-5。 依细胞类型不同,可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。 (三)受体酪氨酸磷酯酶 使特异的胞内信号蛋白去磷酸化。 控制磷酸酪氨酸残基的寿命,使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基水平。 与酪氨酸激酶协同工作,如参与细胞周期调控。 (四)受体鸟苷酸环化酶 位于肾和血管平滑肌细胞,配体为ANP或BNP。 血压升高时,心房肌细胞分泌ANP,促进肾细胞排水、排钠,血管平滑肌松弛,血压下降。 信号途径为: 配体→受体鸟苷酸环化酶→cGMP→依赖cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。 (五)细胞因子受体超家族 包括各类细胞因子(如干扰素)的受体,在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性,但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶(如JAK),信号途径为JAK-STAT或RAS途径。 JAK属非受体酪氨酸激酶,底物为STAT,即信号转导子和转录激活子。 配体→受体二聚化→ JAK → STAT →基因表达。 JAK/STAT Pathway 第三节 胞内受体介导的信号传导 一、甾类激素 受体是胞内激素激活的基因调控蛋白。 受体与配体(如皮质醇)结合,使抑制性蛋白与受体分离,暴露与DNA的结合位点。 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。 Steroid hormone receptors 受体具有3个结构域: C端的激素结合位点; 中部富含Cys、具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点; N端的转录激活结构域。 激素直接激活的基因产物属于转录因子,而后引起更多的基因表达。 二、NO NO作用于邻近细胞。 NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成,由一氧化氮合酶(NOS)催化,以L精氨酸为底物,NADPH为电子供体,生成NO和L瓜氨酸。 NO的作用机理: 乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史,其作用机理是在体内转化为NO。 Guanylate cyclase Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP 1998年三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。 Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad ③ 腺苷酸环化酶:跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下,催化ATP生成cAMP。 Adenylate cyclase ④蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA):由两个催化亚基和两个调节亚基组成。 cAMP与调节亚基结合,使调节亚基和催化亚基解离,释放出催化亚基,激活蛋白激酶A的活性。 ⑤环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE):降解cAMP生成5’-AMP,终止信号。 Degredation of cAMP Gs调节模型: 激素与Rs结合,Rs构象改变,与Gs结合,Gs的α亚基排斥GDP,结合GTP而活化,Gs解离出α和βγ。 α亚基活化腺苷酸环化酶,将ATP转化为cAMP。 βγ亚基复合物可直接激活某些胞内靶分子。 GTP-binding regulatory protein cAMP信号途径可表示为: 激素→受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上,使α亚基持续活化,导致患者细胞内Na+和水持续外流,产生严重腹泻而脱水。 不同细胞对cAMP信号途径的反应: 在肌肉细胞,1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸,而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞,需要几个小时, 激活的PKA 进入细胞核,将CRE (cAMP response element )结合蛋白磷酸化,调节相关基因的表达。CRE是DNA上的调节区域。 Glycogen breakdown in skeletal muscle cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB(CRE binding protein )protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response ele
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