第五章环境化学物的特殊毒性及其评价第一节环境化学物的致突变性.ppt

第五章 环境化学物的特殊毒性及其评价 第一节 环境化学物的致突变性及其评价 第二节 环境化学物的致癌作用及其评价 第三节 环境化学物的生殖发育毒性及其评价 （1）促长剂：本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。 （2）激素调控剂：主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。 （3）细胞毒剂：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展。 （4）过氧化物酶体增殖剂：过氧化物酶体增殖可导致细胞内氧自由基过量生成。 （5） 免疫抑制剂：主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。 （6） 固态物质：物理状态是关键性因素，可能涉及细胞毒性。如塑料、石棉等。 （7）助癌物：本身无致癌性，在致癌物之前或同时应用助癌物可显著增加癌症的发生。 助癌作用的机制可涉及增加致癌物的吸收、增加活化的致癌物的比例、耗尽内源性结合反应底物、抑制DNA修复、促进DNA损伤固定为突变等。 （二）按致癌作用证据分类 组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。对人的致癌性证据尚不充分，但对实验动物的致癌证据足够，并且具有可通过相关致癌机制对人体发挥作用的强有力证据，可归为此类。 组2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物。指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。 组2B，对人类是可能(possible)致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 组3，对人类的致癌性尚不能确定。指对人类致癌性证据不充分，对实验动物致癌性也不充分或有限。或人类致癌性证据不充分，对实验动物致癌性证据足够，但有强有力的证据表明动物致癌机制不适用人体。 组4，对人类可能是非致癌物。指证据指示对人类和动物不具有致癌性。 四、环境化学物致癌物的评价 (一)哺乳动物致癌试验 哺乳动物致癌试验是鉴定化学致癌物的标准体内试验。哺乳动物致癌试验用来确定受试物对试验动物的致癌性、剂量—反应关系及诱发肿瘤的靶器官。 1、实验动物 物种和品系：要求用两种实验动物，常规选用大鼠和小鼠，也可用仓鼠。在选择品系时应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。 性别：应使用同等数量的雌雄两种性别的动物。 年龄：使用刚离乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。 2、剂量设置 致癌试验一般设三个试验组。 高剂量组：最大耐受剂量(MTD)是由90天毒性试验来确定的，此剂量应使动物体重减轻不超过对照组的10％，并且不引起死亡及导致缩短寿命的中毒症状或病理损伤。 低剂量组：一般不低于高剂量的10％。应不影响动物的正常生长、发育和寿命，即不产生任何毒性效应。 中剂量组：介于高、低剂量之间，如有可能按受试物的毒物动力学性质来确定。 对照组除不给受试物外，其他条件均与试验组相同。 同时应设阴性(溶剂或赋形剂)对照组。必要时可设阳性对照组，阳性致癌物最好与受试物的化学结构相近。 3、染毒途径 尽可能模拟人体可能的暴露途径，主要途径有经口、经皮和吸入三种，应根据受试物的理化性质和接触方式选择确定。 4、试验期限 一般情况下，试验期限小鼠和仓鼠应为18个月，大鼠为24个月；然而对于某些生命期较长或自发肿瘤率低的动物品系，小鼠和仓鼠可持续24个月，大鼠可持续30个月。 5、观察指标 （1）一般观察：每天观察受试动物一次，主要观察其外表、活动、摄食情况等。在实验最初三个月每周称体重一次，以后每两周称体重一次。经饲料或饮水给以受试物时，应记录食物消耗量或饮水量，以计算受试物的摄人量。观察时要注意有无肿瘤出现、肿瘤出现时间及死亡时间。 （2）肿瘤发生情况：记录肉眼可见或可触及肿瘤出现的时间、部位、大小、外形、发展状况并记录动物死亡时间。 （3）病理检查：动物自然死亡或处死后必须及时进行病理检查，包括肉眼和组织切片检查。 6、结果分析 主要分析指标有肿瘤发生率、肿瘤潜伏期及肿瘤多发性。 肿瘤发生率(％)=(实验结束时患肿瘤动物总数／有效动物总数)×100％ 式中，有效动物总数指最早发现肿瘤时存活动物总数。 肿瘤潜伏期即从摄人受试物起到发现肿瘤的时间，因为内脏肿瘤不易觉察，通常将肿瘤引起该动物死亡的时间定为发生肿瘤的时间。 肿瘤多发性指一个动物出现多个器官的肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。 致癌试验阳性的判定标准为WHO提出的标准。WHO(1969)提出机体可以对致癌物有下列一种或多种反应： (1) 对于对照组也出现的一