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* * * * * * * * * * * * 解热镇痛抗炎药 Antipyretics-analgesics and antiinflammatory agents 一．基本概念 （一）非甾体抗炎药（non steroidal anti inflammatory drugs ,NSAIDs） 结构和作用原理是与糖皮质激素不同的抗炎药。 有水杨酸类（阿司匹林），苯胺类（对乙酰氨基酚），吡唑酮类（保泰松）， 其它有机酸类（吲哚美辛、布洛芬、萘普生、吡罗昔康） （二）药物作用环节 膜磷脂? 在磷脂酶A2作用下?生成花生四烯 酸?在环氧酶作用下(cyclo-oxygenase,COX )? 环内过氧化物（PGG, PGH）?进而变成PGI2 （血管内皮，抑制血小板聚集，扩张小血管）， PGE2和PGF2 （发热、致痛、诱发炎症）， TXA2（血小板，引起血小板聚集，血管收缩）。?pp1７? 非甾体抗炎药可以抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，发挥作用。 （三）前列腺素（PGs）在热、痛和炎症中的作用 1．致热作用 以PGE2最强，疾病发烧是致 热原（内毒素、过敏物、炎症、损伤）?刺激粒细胞等产生内热原?丘脑下部体温调节中枢? PGE合成? ?温度调点??产热大于散热?发烧。 2． 致痛作用 ? PG本身可致痛，但主要是增敏致痛物如缓激肽在痛觉神经末梢的致痛作用。 3．致炎作用 PG有致炎作用，也能增敏缓激肽等致炎物的作用，加之扩张血管和致痛， 造成炎症的红、肿、热、痛症状。 二．? 常用药物 （一）阿司匹林（aspirin）?pp1６? 1．体内过程 阿司匹林又称乙酰水杨酸钠， 弱有机酸，pKa为3.5，进入体内后迅速分解为水杨酸，后者蛋白结合率80～90％， 水杨酸经肝脏代谢后大部与甘氨酸结合，自肾排 出。小剂量（1克以下）按一级动力学代谢，t1/2 2～3小时，尿中以结合型代谢物为主； 再增加剂量（1克以上）则按零级动力学消除，过量血药浓度急剧升高，引起中毒， 尿中有大量水杨酸盐排出，此时碱化尿液可加速其排泄，酸化尿液则相反，可相差16倍。 2．作用原理 抑制环氧酶（cyclo－oxygenase ,COX）， 减少PGs生成。COX分COX1和COX2 ， COX1属于constitutive enzyme，在多数组织均表达，包括血小板，细胞间信号联系。参与血管紧张度调节，与血栓有关。 COX2是在炎症细胞如iL-1、TNF?产生，抑制COX2起解热、镇痛和抗炎作用. 早期抗炎药为非选择性，副作用较多。 相对选择性(抑制cox2/cox1的 IC50)：对COX1－aspirin(166), 吡罗昔康piroxicam(600),吲哚美辛indomethacin(60) ；对COX2－尼美舒利（ nimesulide ） (0.007)，布洛芬ibuprofen (15); 二者强度相等：萘普生naproxen(0.8) 3．药理作用及临床应用 1/ 解热镇痛及抗风湿 作用强， 用于感冒发烧，头痛、牙痛、神经痛等慢性钝痛； 急性风湿热1～2天可退热，关节红肿疼痛症状明显缓解， 抗炎抗风湿作用随剂量增加而增强，但需密切监视血药浓度，防止中毒。 2/ 影响血栓形成 小剂量（40～80mg）最大限度抑制血小板TXA2合成，影响血小板聚集，预防心梗和脑血栓形成； 加大剂量可能抑制血管壁PGI2作用超过抑制血小板TXA2，二者作用相反，反而促进血栓形成。 4．不良反应 1/ 胃肠道反应 恶心、呕吐、粘膜损伤、出血，加重溃疡。原因：直接刺激，兴奋催吐化学感受区，减少胃粘膜保护因子（PGE）生成。 2/ 凝血障碍 出血倾向性疾病禁用。 3/ 水杨酸反应 中毒表现：头痛、眩晕、耳鸣、耳聋、恶心呕吐、酸碱平衡紊乱、精神错乱等。 4/ 过敏反应 一般过敏表现，““阿司匹林哮喘”，抑制PG合成不影响LTs，二者间失平衡所致。 5/ 瑞夷（Reye）综合征 病毒感染发烧的儿童服用阿司匹林后，严重肝功能不良合并脑病，少见，可致死(30%死亡率)。阿司匹林哮喘 ?pp18? （二）对乙酰氨基酚（acetaminophen） 1．苯胺类 对乙酰氨基酚又名扑热息痛，是非那西汀（phenacetin）的体内代谢物， Phenacetin曾广泛使用，后者因为生成的另一代 谢物对氨苯乙醚可引起溶血和生成高铁血红蛋白，仅在少数国家使用（含中国）。?pp19? 2．药理作用和临床应用