大环内酯类药物在哮喘治疗中地位大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位大环内酯类药物在哮喘治疗中的地位.doc

摘要 大环内酯类药物，如克拉霉素和阿奇霉素等，具有抗菌、免疫调节，和潜在的抗病毒性能。支气管哮喘（以下简称为哮喘）是一种慢性炎症性疾病，其特点是患者的气道反应性增高，从而导致其出现反复发作的喘息，呼吸困难，胸闷，以及咳嗽等。 尽管大环内酯类药物是哮喘治疗时一个有潜力的备选药物，但与该治疗相关临床试验的研究结果却一直饱受争议。这是因为，此类试验结果可能会受到哮喘异质性、治疗持续时间、药物剂量，以及不同的预后指标等诸多混杂因素的影响。 最近的证据表明，对于控制不佳的中性粒细胞性重症哮喘和哮喘急性加重患者而言，大环内酯类药物的应用可以改善其病情。因此，本文对来自临床试验的证据进行了评估，并探讨了大环内酯类药物的特性，及其与哮喘的病理生理学之间的关联。 目前，大环内酯类药物用于慢性哮喘或哮喘急性发作治疗的理由，还没有得到充分的证明。 但包括蛋白质组学，基因组学，以及微生物组学研究在内的进一步工作，将推动我们对哮喘表型方面知识的了解，并帮助我们识别那些可能对大环内酯类药物治疗产生应答的亚组人群。此外，将来的临床试验应该将研究目标指向这些亚组人群，并把研究重点放在与临床相关的预后改善方面，如减少哮喘发作等。 前言 在?1949?年，研究人员从来自菲律宾的土壤样品中，取得了放线菌门?Streptomyces erythrae?菌的代谢产物，并从中分离出了第一个大环内酯类药物—红霉素。 而今，大环内酯类药物已成为人们使用最广泛的抗生素类别之一，而且其应用范围仍在不断扩大，并被广泛用于以下多种慢性呼吸系统疾病的治疗。如囊性肺纤维化，非囊性纤维化支气管扩张症，以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。 哮喘是一种以慢性气道炎症和支气管高反应性为特征的疾病，而大环内酯类药物也已成为其治疗时的一个有吸引力的选项。 慢性哮喘常常会出现急性发作，而且大部分的此类发作都是由呼吸道病毒感染所诱发。鉴于大环内酯类药物具有免疫调节和潜在的抗病毒特性，因此，其可能会对哮喘产生有益的治疗效果。 此外，大环内酯类药物对呼吸道的细菌性病原体有广谱抗菌作用，其中包括非典型肺炎衣原体，和肺炎支原体等，而后二者均与慢性哮喘及其急性发作相关。 大环内酯类药物均含有一个至少由?12?种元素组成的大的内酯环，通过对该内酯环大小和特征的修饰，可以衍生出具有不同性质的制剂。例如，红霉素，克拉霉素，罗红霉素，以及由一个?14?元环组成的醋竹桃霉素等，而阿奇霉素则具有?15?元的内酯环。 这些制剂结构上的微妙变化，促成了新一代大环内酯类药物的诞生。特别是阿奇霉素，其在生物利用度，稳定性，和半衰期（40-68?小时）方面均得到了改进。 此外，由红霉素衍生而来的酮内酯类药物（如泰利霉素等），在结构上也是与大环内酯类药物相关的；但与其他的大环内酯类药物相比较，酮内酯类药物有两个细菌核糖体结合位点，可以对耐大环内酯类微生物产生更好的抗菌效果。 尽管将大环内酯类药物用于哮喘治疗的科学依据，听起来似乎很有说服力，但相关药物在临床试验中的疗效却有很大的差异，这可能与许多此类研究的权威性不足相关。 2005?年针对上述问题所进行的一项?Cochrane?数据库系统评价得出了不确定的结论；而最近的一项荟萃分析则得出结论认为，使用?3?周或?3?周以上的大环内酯类药物治疗，可以改善哮喘患者的峰呼气流速，临床症状，生活质量，及其气道高反应性。 当然，采用此类大环内酯类药物长期治疗所带来的巨大抗菌素耐药风险，以及人们对其不良反应的担心等，也必须予以仔细的考虑。 虽然大环内酯类药物在哮喘患者中使用的合理性在目前尚难以判断，但似乎有理由对其保持谨慎的乐观。哮喘是人们公认的异质性综合征，具有不同的表型和亚型（endotypes）。大环内酯类药物可能对某些表型的哮喘患者有效，而对另一些表型的患者则无效。 尽管相关的作用机制仍不清楚，但最近的一项研究显示，26?周的阿奇霉素治疗可明显降低那些严重的中性粒细胞型哮喘亚组患者的哮喘急性发作率。 该研究使用了哮喘严重急性发作率作为主要的终点事件，虽然这与传统上此类研究多以?1?秒钟用力呼气量（FEV1）作为主要终点事件有所不同，但哮喘发作频率或许是更有临床意义和经济意义的预后指标。 在本文中，作者对来自慢性哮喘和哮喘急性加重相关临床试验的证据进行了评估，并探讨了大环内酯类药物的科学优势（即，免疫调节，抗病毒，和抗菌性能等），及其与哮喘的病理生理学之间的关联。最后，作者还讨论了大环内酯类药物治疗的潜在危险，未来的研究方向，以及大环内酯类药物在哮喘治疗中的临床使用指南等问题。 临床试验：自相矛盾的证据 在?20?世纪中期，口服糖皮质激素被广泛用于哮喘的维持治疗和救援治疗，并大大提高了人们对于中、重度哮喘的治疗效果。然而，这种疗效的改善，也让人们付出了沉重的代价。大量类固醇所致不良反应的发生