TKI耐药后治疗策略.pptVIP

EGFR-TKI原发性耐药机制 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。 EGFR-TKI原发性耐药机制 肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出10种已知驱动突变（driver mutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。 结果表明：54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。 EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。 由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益，提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。 在入组均为EGFR基因敏感突变患者的NEJGSG002研究中，易瑞沙一线治疗的缓解率达到73.7%，高于易瑞沙二线治疗的58.5%；而卡铂/紫杉醇一线与二线治疗的疗效差别不大，分别为30.7%与28.8%，提示一线易瑞沙治疗能使更多EGFR基因敏感突变患者获益。 G=吉非替尼; E=厄洛替尼; CT=化疗; NR=未报道 NEJ002：其他标准药物对OS的影响 EGFR-TKI+/铂类+ 培美曲赛/多西他赛 (n=81) 中位OS 35.8个月 vs. 23.4个月 P0.001 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 0 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天) EGFR-TKI+/铂类 无培美曲赛/多西他赛 (n=105) Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物 TKI Re-challenge 两种模式 EGFR-TKI EGFR-TKI (原药or换药) P D EGFR-TKI EGFR-TKI (原药or换药) C T P D P D 再次EGFR-TKI的研究汇总 第一作者 N TKI1 CT TKI2 ORR (%) DCR (%) TTP/PFS (月) MST (月) Grossi 15 E ? G 0 40 3.4 NR Lee 23 G - E 4.3 8.7 1例PR 6.2 1例SD 7.8 NR Cho 21 G - E 9.5 28.6 2 5.2 Asahina 16 G + G 0 44 2.5 14.7 Watanabe 11 G ? G/E 9 73 3.4 7.3 Tomizawa 20 G + G 25 65 NR 10 Sim 16 G ? E 6.2 25.0 1.7 NR Hata 125 G ? E 9 44 2.0 11.8 安同彤 71 G/E ? G/E 7 43.7 2 NR 张子瑾 12 G - E 0 75 6.0 NR Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾. 中国医学科学院学报 2010 以往EGFR-TKI 获益者再次使用TKI更有效 以往吉非替尼疗效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007 再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好 患者 (%) 再次TKI治疗前有化疗 (n=32) 全组 (n=125) Hata A, et al. Lung Cancer 2011 吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较 Chinese Medical Journal 2011 (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 时间 (月) 再次给药前无治疗 再次给药前有治疗 生存率 耐药后的治疗选择 化疗 再