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构效关系研究非单调剂量反应曲线多氯联苯对鸡胚肝细胞生物活性测定 在中国科学B辑：化学 ? 2009年科学出版社 牟云胜 ，张爱钱 ，高长安，彭素芬＆王连生 国家重点实验室污染控制与资源化利用，环境学院，南京大学，南京210093 ，中国 内分泌干扰物（ EDCs ）的自然环境中表现出了独特的非单调性的响应曲线，不可能选择一个简单的指数的表征这些化合物的活性。目前，定量构效关系（ QSAR）研究非单调剂量反应曲线已成为一个真正的挑战。为了探讨可能的机制，非单调剂量反应曲线表示多氯联苯同族（ PCBs ）对鸡胚肝细胞生物活性的测定，AM1方法的ChemOffice通过计算必要的结构描述为多氯联苯之间的相互作用，而多氯联苯和模拟制冷配体结合域（LBD），分析了使用FlexX在SYBYL7.0 。不同结合模式的多氯联苯已受人关注：不仅来自不成一线的结构，而且还来自自由结合能。在一些构效关系模型内建立了单独的低和高剂量范围，表明受体结合可以占主导地位的干扰的生理功能的细胞色素P4501A - P4501A在低剂量范围内。但在高剂量的范围内， EROD抑制可能与急性毒性由于分子极性或分配系数分布并因此损害的鸡胚肝细胞结构和功能。 多氯联苯类化合物（多氯联苯） ，非单调剂量反应曲线，定量构效关系（ QSAR） 1简介 近年来，人们发现，某些内分泌干扰物检测低或高剂量引起不同的反应的毒理学试验。萨尔等[ 1 ]表明，低剂量的雌激素（己烯雌酚）将促进小鼠的前列腺增生症，而高剂量会抑制前列腺增长。其他化学品的内分泌干扰毒性试验与非单调剂量反应关系也得到证实，如双酚A [ 2 ] ，甲基氯化物和DDT[ 3 ] 。因此，用一个单一的线性模型进行毒性评价是不够整个范围内的浓度的[ 4 ] 。此外，这将是一个巨大的挑战的开始，在传统的毒理学模型因为浓度低剂量可低于常规没有观察到不良反应水平（无害作用剂量）在育种或增长试验协议。 定量构效关系（ QSAR研究）研究是毒理机制研究一个有效的工具，已广泛应用于评价和估算的各种毒副作用。然而，科学假设，即在同一模式下显示整个剂量范围仍然是值得怀疑的。因此，迫切需要发展模拟的方法来解决这个问题。 多氯联苯类化合物（ PCBs ）是吸引了越来越多的人们关注的全球性环境污染物和有代表性的内分泌干扰物。它可能与芳香烃受体导致不良的生物效应（AhR） ，如胸腺萎缩，免疫毒性，急性死亡和细胞色素P4501A1表达，等等。多氯联苯的构效关系研究从10年前开始一直是关注的热点问题，一直到现在为止[ 5 ] 。然而，这些调查已经有限，因为有新的多氯联苯剂量反应曲线。 Welshons等[ 6 ] ，对生物效应的环境雌激素对MCF - 7细胞增殖感兴趣，发现一些EDCs低剂量发挥了不可或缺的作用在增加生物反应与剂量上升通过受体介导的过程，而化学品未能引起的生理改变与受体相互作用时的浓度明显高于其毒性水平10?3－104DataSet是装有四个参数逻辑回归模型（ eq. （ 1 ） ），以取得在高剂量EC50H值，和低剂量EC50L值bHLH-PAS。配体结合域（LBD）由232至402个氨基酸残基位于最保守的PAS地区。黄色的光敏细菌蛋白（焦磷酸盐）被用来作为三维模板的每位子（ PAS ）。其他保存晶体结构，如人体钾通道（ HERG ）和细菌架CN 约束血红素域（ FixL ）也发现在本研究中[ 12-14] 。在晶体结构制冷缺席至今。在这种情况下，焦磷酸盐， HERG和FixL被选定为不良生物效应替代物的分子模拟，因为它们提出了很高的保守的长期演变。三种晶体结构的分子对接的获得来自蛋白质数据银行（ / ） ，那里的物理数据库复数形式为2PYP ， 1BYW和1BV5 。 2.3结构描述 半经验量子化学方法在2005年获得通过ChemOffice计算必要的结构描述为多氯联苯后能量优化，并具有约束力的多氯联苯和相互作用进行了分析模拟系统使用FlexX模块SYBYL7.0 得到一些重要的结构参数，如生成热（HF） ，轨道能源（ EHOMO ） ，分子轨道能量（分子轨道）和偶极矩（ μ ），进行不可忽视的构效关系分析。 UT斯达康标准分子场，Gasteiger-Hückel 电荷和鲍威尔优化能源战略被用于编制配体结构。能源趋同标准定为0.01 kcal/(mol·?)，和其他参数很少指定了默认值。在分析了活性中心受体溶剂技术SiteID计划，分子对接研究，完成了DELL Precision370站。 2.4统计分析 蒙特卡罗方法用于验证的的构效关系模型，分析了线性回归方程。首先，中位数和标准差的预测样本进行了计算，然后100位伪预测值随机起源根据正态分布上述位数和标准误差。此外，伪预测值和变量相关系数。最后，伪预测系数