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自由基、金属和抗氧化剂在氧化中诱发癌症 摘要：氧化自由基，更普遍被称为活性氧化物(ROS)与活性氮化物(RNS)也被认为是扮演有害和有益物质的双重角色。越来越多的证据证实ROS是“两面派”，在细胞内，ROS扮演着第二信使的信号级联, 在细胞内诱导和维持肿瘤细胞的致瘤表型；然而,ROS也可以诱导细胞衰老和凋亡，因此ROS起着抗肿瘤物质功能。通过内源性或外源性组织或器官损伤累计生产ROS/RNS被称为氧化应激，常见于连接在改变细胞信号通路的氧化还原调功能的各种类型的癌细胞。通过各种癌细胞与正常细胞相比发现，氧化应激会诱导细胞的氧化还原失衡，这种氧化还原失衡可能引发致癌刺激。已证实，在各种肿瘤中，在癌变和高水平的氧化性DNA损伤（8-OH-G）中DNA突变是一个关键步骤，这也强烈暗示，这种损伤是癌症的病因。看来，DNA损伤主要是与启动过程相关。本研究将验证氧化应激参与癌变过程的证据。研究集中：自由基的结构、化学和生化性质方面，自由基他们的内源性和外源性来源，自由基的金属（铁、铜、铬、钴、钒、镉、砷、镍）介导的形成（如芬顿化学），DNA损伤（包括线粒体和核酸），自由基对脂质和蛋白质的损伤，氧化应激的现象，癌症和细胞的氧化还原环境，致癌作用的机制，通过ROS信号传导级联的作用。特别是，AP-1（激活蛋白）和NF-κB（核因子κB）激活ROS的信号转导途径，被激活的ROS反过来导致参与细胞生长调节途径的基因转录。酶的作用（超氧化物歧化酶（铜，锌超氧化物歧化酶，Mn-SOD），过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶）和非酶促抗氧化剂（维生素C，维生素E，类胡萝卜素，硫醇抗氧化剂（谷胱甘肽，硫氧还蛋白和硫辛酸），黄酮类，硒等）以及各种调控因子抗氧化剂（包括Ref-1的，NF-κB，AP-1的抗氧化剂）在癌变过程中的相互作用也将被评审。 关键词:癌症;氧化应激;DNA损伤;蛋白质损伤;活性氧;金属;信号途径;抗氧化剂 1.简介 在过去的二十年中，人们一直热衷于研究氧化自由基的作用，在实验室和医学临床通常被称为“活性氧”(ROS)和“活性氮”(RNS)。ROS and RNS：ROS和RNS：?（ⅰ）由紫外光X射线和由γ-光线照射期间产生的 （ⅱ）是金属催化的反应产物;?（iii）在大气中的污染物中存在;?（ⅳ）由炎症期间的中性粒细胞和巨噬细胞产生;?（ⅴ）是线粒体催化电子传输反应和其他机制的副产品 ROS/ RNS在生物系统中具有双重作用，因为它们可以对生物系统有害的或有益。活性氧的有益作用涉及在细胞对双尾蚜的生理作用，例如在防御感染剂和在一些细胞信号传导系统的功能。一个有益作用的例子是活性氧在低浓度时促有丝分裂应答的诱导。与此相反，在高浓度时，活性氧是可以破坏细胞结构（包括脂质和膜、蛋白质和核酸）的重要介质（称为氧化应激），ROS的有害作用由非酶促抗氧化剂（除了抗氧化酶）的抗氧化作用保持平衡，尽管细胞的抗氧化防御体系可以对抗活性氧带来的氧化性损伤，在生命周期中的氧化损伤的积累，以及自由基对DNA、蛋白质和脂质的损害已经被证实在与年龄相关的疾病发展中发挥了关键作用，例如癌症、动脉硬化、关节炎、神经变性疾病和其他条件疾病。本文考察细胞氧化剂在介入癌症发病率以及在破坏细胞结构和在由ROS信号传导级联的作用的证据。可由所述抗氧化剂净工作对抗自由基的有害作用，以及与各种调控因子也涉及抗氧化剂的相互作用来提供各种保护途径的探讨。 2. ROS和RNS的来源和反应 自由基可以被定义为含有一个或多个未配对电子的分子或分子片段。不成对电子的存在下，通常在赋予自由基有相当程度的反应性。选自氧衍生的那些基团表示在活体系统中产生这样的物种的最重要的一类。ROS可从内源性和外源物质来制造。?潜在的内源性来源包括线粒体细胞色素P450代谢、过氧化物酶体和炎性细胞的活化。线粒体早就已知以产生显著量的过氧化氢。过氧化氢分子不包含不成对电子，因此不是自由基。?在生理条件下，生产的过氧化氢，估计约占?2％的总氧量的生物体。?然而，这是难以检测的超氧自由基的发生在完整线粒体，最有可能在高SOD活性的存在于其中的后果。超过三十年以前，超氧自由基的线粒体生成首先由Loschen等报道。线粒体超氧化物生成到该过氧化氢的比率的确定后，前者被认为是化学计量的前体为后者。辅酶Q已经提出作为氧在线粒体膜的主要还原剂 线粒体每分钟产生大约2-3nmol/mg蛋白过氧化物，这些氧化物无处不在，这表明它是这个基团在活的生物体中最重要的生理来源。由于线粒体是自由基的产生的主要部位，它们是高度富含抗氧化剂，包括GSH和酶，如超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），它存在于它们的膜的两侧，以减少氧化应力在细胞器。形成于线粒体内膜的两侧超氧自由基被有效地解毒的最初过氧化氢，然后向水由铜，