抗生素的生物合成.pptVIP

抗生素的生物合成 抗生素的合成过程可以概括为如下模式： 第二步，结构修饰。聚合后的产物再经过修饰反应如环化、氧化、甲基化、氯化等。氧化作用是在加氧酶催化下进行的。次级代谢中的加氧酶多是单加氧酶，它把氧分子中的一个氧原子添加到底物上，另一个氧原子还原成水，并常伴有NADPH的氧化。 RH＋O2＋NADPH2 → ROH＋H2O ＋NADP 第三步，不同组分的装配。如新生霉素的几个组分：4-甲氧基-5′，5′-二甲基-L-来苏糖（noviose）、香豆素和对羟基苯甲酸等形成后，再经装配成新生霉素 主要抗生素的生物合成途径 （一）β-内酰胺类抗生素的生物合成途径 β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）是分子中含有β-内酰胺环的一类天然的和半合成的抗生素的总称。临床应用的β-内酰胺类抗生素可分为3类，即青霉素、头孢菌素和新型β-内酰胺类抗生素。 1、青霉素的合成 青霉素是含有青霉素母核的一类化合物的总称。母核由β-内酰胺环闭环（B环）和噻唑环 （A环）组成，称为6-氨基青霉烷酸（简称6－APA） 青霉素的母核部分是以半胱氨酸和缬氨酸为前体合成的，侧链是由α-氨基己二酸构成。前体物质经过下面四步反应最后合成青霉素 ①前体及三肽的合成。 缬氨酸：两分子丙酮酸在乙酰乳酸合成酶催化下，转变成乙酰乳酸，再经异构、还原和转氨等反应，形成L-缬氨酸。 半胱氨酸：TCA中柠檬酸在异柠檬酸裂解酶催化下产生乙醛酸，再经过还原氨基化，巯基化反应最后生成L-半胱氨酸。 α-氨基已二酸：是由α-酮戊二酸与乙酰CoA的二碳单位缩合生成高柠檬酸，再经过脱羧、氨基化反应，最后生成L-α-氨基己二酸。 三肽的合成：L-α-氨基己二酸首先与半胱氨酸缩合形成二肽，然后L-缬氨酸的氨基与半胱氨酸的羧基缩合形成三肽。 ②β-内酰胺环的形成。在环化酶（cyclase，即异青霉素N合成酶）催化下，三肽中的酰胺N原子与S原子相邻的C原子连接进行环化，形成β-内酰胺环。具体过程目前尚未完全了解。 ③噻唑环的形成。噻唑环的形成过程也还不甚清楚 ④青霉素G、6－APA的形成。三肽化合物闭环以后，形成异青霉素N，它是合成各种青霉素的前体。其中的侧链是α-氨基己二酸。它可以被酰基转移酶催化转换成其他侧链。在发酵液中加入苯乙酸，与α-氨基己二酸进行交换后，带上苯乙酸侧链就是青霉素G。异青霉素N被青霉素酰化酶催化使侧链裂解生成6－APA。它是合成各种半合成青霉素的主要原料。 （2）头孢菌素C的合成 头孢菌素C（即先锋霉素）由头孢菌（Cephalsporium salomosynnemata）产生，其结构与青霉素相似，它是由酰基侧链和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）组成。7-ACA结构中含有一个双氢噻唑环（A）和一个β-内酰胺环（B）。 头孢菌素C与青霉素具有相同的前体物质。当三肽化合物闭环后，形成异青霉素N ，其中的L-氨基己二酸异构为D型后，转变成青霉素N。然后在扩环酶 （expandase，即脱乙酰氧头孢素C合成酶）催化下，使硫原子和缬氨酸的一个甲基之间脱氢，形成双氢噻唑环，即脱乙酰氧头孢素C。再在加氧酶、乙酰转移酶作用下，最后合成头孢菌素C 。 （二）氨基糖苷类抗生素的生物合成 氨基糖苷类抗生素（amino glycoside antibiotics）是一类分子中含有一个环己醇配基，以糖苷键与氨基糖（或中性糖）相结合的一类广谱抗生素，以链霉素为代表，其他常见的还有庆大霉素、卡那霉素、新霉素、阿普霉素、潮霉素、春雷霉素和核糖霉素等。 不同的氨基糖苷类抗生素分子中含有不同的氨基环醇，其中主要有2-脱氧链霉胺、链霉胍和actinamine。这些氨基环醇均源自葡萄糖，通 过一个共同的中间体和 不同的途径获得其结构。 链霉素是由链霉胍、链 霉糖和N-甲基-L-氨基葡 萄糖胺三部分组成。 链霉胍的合成途径 二氢链霉糖生物合成途径 由D-葡萄糖形成N-甲基-L-葡萄糖胺的假设途径 链霉素的的生物合成 （三）四环素类抗生素的生物合成 四环类（tetracyclines）抗生素是以四骈苯（萘并萘）为母核的一类有机化合物，包括四环素、土霉素、金霉素以及一些衍生物。 合成四环素的起始化合物是丙二酰胺辅酶A，它同8个丙二酰辅酶A分子重复缩合、脱羧，形成一个直链化合物β-多酮次甲基链（β-polyketothylene chain），然后经过重复闭环等反应，形成四环类抗生素。 四环素族抗生素生物合成途径 丙二酰辅酶A可能是葡萄糖通过磷酸烯醇式丙酮酸盐经羧化作用形成草酰乙酸、再氧化脱羧为丙二酰辅酶A而形成的； 氯来源于培养基中的氯离子，氨基可能来源于谷氨酸，甲基来源于蛋氨酸 金霉菌从葡萄糖开始合成金霉素，约有二十多