生物制剂-母小真教材.ppt

排除标准 怀孕或哺乳期妇女 活动性感染 在过去的12个月中发生细菌性关节炎 心功能3－4级（NYHA） 明确的脱髓鞘病变病史 使用注意 注意使用范围，off-label要慎重； 既往结核史慎用； 不主张生物制剂联用，增加风险，不增加疗效； 使用顺序：TNF抑制剂是RA/AS/JIA/PAS首选生物制剂，先cept,再mab；效不佳改anakinra,再换Tocilizumab ，或者直接换用abacept、美罗华等 SLE目前应用生物制剂属于off-label，可应用 贝利单抗 、美罗华 、抗CD22单抗 Thanks * 正常情况下，肿瘤坏死因子（TNF）和免疫细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合，发生免疫信号传递，进而诱导产生炎症反应，如图1所示。 人体内天然存在的肿瘤坏死因子受体都有跨膜和可溶性两种形式。可溶性受体与跨膜受体两者是一种竞争关系，可溶性受体和TNF结合后，不会产生信号传递作用，也就阻止了进一步炎症反应的产生，因此它是肿瘤坏死因子的强抑制剂，如图2所示。 益赛普是以基因工程技术融合人类II型肿瘤坏死因子受体和人类免疫球蛋白IgGl的Fc段，它模拟了人体固有的可溶性TNF受体，同时，由于融合了人类免疫球蛋白IgGl的Fc段，使得它的亲和力比天然的可溶性受体更高，并且大大延长了在体内的半衰期。 如图3所示，益赛普通过竞争性地结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程，起到治疗作用。 * 益赛普的同类药物从1998年起，已经先后获得了5个适应征，包括类风关、幼年型类风关（也是治疗该病的孤儿药）、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。并被FDA批准作为类风关的首选药物之一，确认其在临床使用中的安全性和对骨关节的保护作用。 2005年益赛普作为国内第一个可溶性TNF受体获得批准上市，用于治疗类风湿关节炎。益赛普可以单用，也可以和MTX联合使用。 * 对和益赛普相关的不良反应进行列表分析，并和MTX进行比较。 目前观察到的常见不良反应有上述几种，包括注射部位反应、皮疹、感染等。其中注射部位反应是益赛普常见不良反应，发生率大于16％，多于MTX。而对肝功能的影响，益赛普明显小于MTX。其它的不良反应和MTX比较没有明显差异。 * CD20抗原作为免疫治疗的目标。 (1)CD20是限于B细胞前体细胞和B细胞表达的膜嵌入蛋白。 (2)这种抗原在干细胞不表达正常的B细胞，分化为产生抗体的浆细胞后 不再表达。 (4)CD20抗原与抗体结合后，不会发生修饰、中和、脱落 (5)CD20在血浆没有游离抗原，所以不会有游离抗原与抗体竞争结合。 正因为CD20这些特性，使之成为单抗治疗B细胞很好的靶抗原。 * 美罗华：人/鼠嵌合的单克隆抗体 (1)美罗华可与正常的及恶度B细胞或前B细胞表面的CD20抗原相结合。 (2)美罗华是一种基因工程制造的免疫球蛋白，它包括鼠抗CD20单克隆 抗体的可变区（Fab）和人IgG1的Fc段和K恒定区。 (3)人Fc段和K恒定区很少引起宿主的抗体反应。 * 美罗华与宿主免疫效应细胞之间的相互作用。 (1)美罗华与细胞表面的CD20抗原相结合，包括正常与恶性B细胞、前B 细胞。 (2)它也可与人效应细胞（如巨噬细胞和自然杀伤细胞）上Fc受体相结合， 从而诱导ADCC作用，即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。 (3)流式细胞仪分析证实美罗华也可介导补体依赖的细胞毒作用。 (4)重要的是，CD20与抗体结合后不会内在化（进入细胞内）或从细胞 表面脱落。 * * Disease Activity and Disability Assessment Instruments Complete agreement does not exist with regard to the specific instruments that should be used to measure disease activity; however, a questionnaire directed at specialists in the field of AS indicates that many experts prefer the Bath AS Disease Activity Index (BASDAI) and/or the Bath AS Functional Index (BASFI).1,2 The ASsessment in Ankylosing Spondylitis Improvement Criteria (ASAS-IC), a c