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生物电子等排原理在药物设计中的应用 张玲 药物化学教研室 电子等排的概念 1919年Langmuir首先提出，电子等排是指具有原子数目相同、电子排列相同、电子数目相同的分子或原子团，它们的性质极为相似。例： N2 CO N2O CO2 原子数 2 2 3 3 电子总数 10 10 16 16 + - - + 电子排列 :N:::N: :C:::O: :N::N:::O: :O::C::O: 1925年Grimm引入氢化物置换规律： C N O F CH NH OH CH2 NH2 　 1932 年，Erlenmeyer进一步扩大电子等排的概念，把外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。 1951年Friedman引入生物电子等排体的概念(Bioisosteres),其含义是:符合最广义的电子等排定义,具有相似的物理和化学性质,又能产生相似的生物活性(或拮抗作用)的基团或分子都称为生物电子等排体。 经典电子等排：即符合Erlenmeyer定义。 非经典电子等排：不符合Erlenmeyer定义，但置换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合物具有相似的原子或原子团。如：H与Ｆ，CO－与－SO2。 1974年Hanch提出广义生物电子等排的定义：在同一标准实验系统中能也引起相等的生化或药理作用的化合物。所谓实验系统是指用酶、膜、鼠或人的试验。 但他没有从化学结构上给以明确的定义，认为药物产生生物活性的差异是由于立体性、电性及疏水性的差异造成的。因此要考虑下列因素①原子或基团的大小；②键角和键的杂化类型；③电子分布；包括极性、诱导效应、偶极距；④水溶性和脂溶性；⑤pKa值；⑥体内代谢转化及氢键形成的能力。 一价电子等排体的应用 抗癌药五氟脲嘧啶 抗癌药甲氨蝶呤 二价等排体的应用 β-内酰胺抗生素及增效剂 三价电子等排体的应用: 组胺H2受体拮抗剂 环内相当体的应用 非经典的电子等排体在药物设计中的应用 非经典的电子等排体不符合Erlenmeyer 定义，但能产生相似或相拮抗的生理作用。其不必具备相同总数的外层电子，但在分子大小、分子形状、构像、电子分布、脂水分配系数、pKa、化学反应活性、氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不必全部相似，仅在某些重要参数上近似，并能产生相似的生物活性。 酯基倒置 芳杂环替代 * CH3 Cl Br I SH S Se Te PH P AS Sb 7 6 5 4 外层电子数 经典的电子等排体在药物设计中的应用 环内相当体 四价等排体 三价等排体 二价等排体 一价等排体 *