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HPV对生殖系统影响的研究进展 　　【摘要】人乳头瘤病毒（HPV）感染可引发生殖系统的疣变以及恶性肿瘤。其中高危型HPV的感染导致了约70%的女性宫颈癌。HPV病毒蛋白可通过调节细胞基因组的稳定性、转录活性、泛素化途径和细胞代谢等机制诱发癌症。同时HPV的持续慢性感染和免疫应答的紊乱也与宫颈癌的发生相关。本文对HPV感染对生殖系统健康的影响、HPV病毒分子结构、HPV病毒蛋白的致癌的机制以及宿主对于HPV感染的免疫应答的近期研究进展进行了综述，并总结展望了HPV相关生殖系统疾病的预防和治疗的前景。 　　【关键词】人乳头瘤病毒； 尖锐湿疣； 宫颈癌； 免疫疫苗 　　【中图分类号】R711.74【文献标志码】A 　　人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）由约8kB的环状双链DNA基因组以及直径为52～55纳米的无包膜病毒颗粒组成。HPV具有超过180种类型，它们从各种不同的临床损伤组织中克隆出来，由数字顺序编号＼[1＼]，并通过DNA测序的基因型分类。由于HPV的体外培养很困难，HPV的感染通过检测HPV的病毒DNA确定。HPV病毒感染会导致人类生殖系统的疣变以及恶性肿瘤。HPV与肿瘤的联系最先被发现在皮肤疣状表皮发育不良（Epidermodysplasia Verruciformis， EV）的病人中。这些病人的一些暴露部位的疣最终发展为癌症＼[2＼]。HPV分为低危亚型和高危亚型，低危亚型常导致良性疣，高危亚型HPV可引发恶性肿瘤。HPV 6和HPV 11是最普遍的两种低危亚型，它们导致了约90%的尖锐湿疣，几乎所有的复发性呼吸道乳头状瘤和一部分Ⅰ级宫颈上皮内瘤变（CINⅠ），Ⅰ级外阴和阴道上皮内瘤变（VINⅠ和VAINⅠ）以及肛门上皮内瘤变（AINⅠ）＼[3，4＼]。高危黏膜型HPV大约有15种，最普遍的为HPV 16和HPV 18，它们导致了约70%的女性宫颈癌＼[5＼]。高危亚型HPV导致的癌症不仅集中于宫颈组织，阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、扁桃体癌以及舌癌均与HPV16感染相关＼[6＼]。 　　1HPV病毒基因组与蛋白 　　HPV的基因组DNA具有约8000对碱基，由早期区（early region）、晚期区（late region）以及上游调节区（upstream regulate region，URR）组成。晚期区的L1和L2基因编码病毒壳蛋白，早期区的基因编码调节病毒复制和转录的蛋白。其中E2辅助病毒复制，并调节其他病毒早期基因的转录。E6和E7是宫颈癌相关HPV的两个致癌转化蛋白。E6和E7分别由约150个和100个氨基酸组成，均具有包含被29个氨基酸分开的两个CXXC结构的锌结合域组成，分别可与肿瘤抑制蛋白p53和pRB结合＼[7＼]。 　　2HPV病毒蛋白引发生殖系统肿瘤的机制 　　HPV的致癌蛋白为E6和E7蛋白，它们虽然本身没有酶活性，却可与各种不同的蛋白相互作用，调节宿主细胞的信号转到网络，通过改变细胞基因组的稳定性、转录活性、泛素化途径和细胞代谢导致癌症的发生。 　　基因组的不稳定与DNA的损伤与癌症的发生相关。HPV的E6和E7蛋白可通过诱发基因组的不稳定性导致肿瘤病变。HPV E6/E7蛋白的在细胞中的表达可导致断裂双链DNA的积累、有丝分裂异常、后期桥现象，并激活包括ATM激酶在内的DNA损伤信号＼[8，9＼]。E6和E7可以调节细胞转录活性，其中E6蛋白通过降解降低肿瘤抑制蛋白p53的转录活性，同时它也可结合p53转录反应的其他分子，包括共激活子p300、衔接蛋白TADA3和TIP60复合物间接抑制p53转录活性＼[10，11＼]。此外，E6蛋白可上调人类端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子的转录活性，激活端粒酶活性保持细胞端粒长度，从而导致细胞的无限增殖化＼[12，13＼]。E7蛋白可调节一些组蛋白去甲基化酶的转录活性从而改变基因的表达＼[14＼]。 　　E6和E7蛋白还可通过作用于泛素连接酶，从而调节泛素化介导的蛋白酶体降解，以改变宿主细胞蛋白的表达而进一步导致癌症的发生。高危HPV的E6蛋白可连接并重新编程UBE3A泛素连接酶而降解p53肿瘤抑制蛋白以及PDZ蛋白＼[15＼]。而 E7蛋白可通过作用于Cullin 2类泛素连接酶介导肿瘤抑制蛋白pRB的降解＼[16＼]。 　　此外，HPV病毒蛋白还可以改变宿主细胞的代谢。HPV16 E7蛋白在人类原代上皮细胞中表达可引起细胞自噬，这表明了此类细胞处于代谢压力状态下。HPV的E7蛋白的表达还会引起沃伯格效应（Warburg effect），这种效应是肿瘤细胞通过糖酵解为自身代谢供能的特异方式＼[17，18＼]。 　　3HPV感染的免疫应答与生殖系统肿瘤的关系 　　宿主通过免疫应