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* 芦氟沙星的生产工艺 * 芦氟沙星 芦氟沙星简介 芦氟沙星 合成路线及其选择 生产流程图 综合利用及“三废”处理 * 1.芦氟沙星简介 结构式 化学名：9-氟-2,3-二氢-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氯代-7H-吡啶[1,2,3-de]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸 芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类已在许多国家和地区上市。 * 理化性质 盐酸芦氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；熔点为300～301℃；在氢氧化钠溶液中易溶，在水或乙醇中微溶。 于230～400nm的波长范围内测定吸收度，在246、297与342nm的波长处有最大吸收。 1.芦氟沙星简介 * 药理作用 1.芦氟沙星简介 对革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌无明显效果。 * 适应症 用于敏感菌引起的下呼吸道和泌尿生殖系统感染。 不良反应 1.芦氟沙星简介 胃肠道：上腹痛、恶心、胃烧灼感、消化不良、腹泻及呕吐。神经系统：头痛、神经过敏、焦虑、头晕、睡眠障碍、震颤及疲惫。过敏反应：皮肤反应及瘙痒。严重的过敏反应（如舌及声门水肿、呼吸困难、低血压、甚至到能危及生命的休克）。在极少数病例中，亦观察到下列不良反应：口干，腹胀，感觉异常，精神混乱，幻觉，耳鸣，出汗，肌肉痛及光敏感性增高。 * 禁忌症 对该品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。 N S N F O COOH H3C N 合成线路分析 根据分子结构的考察：母核—侧链C—X键优先切断，可得到两种剖分方式 2.芦氟沙星的合成路线 * N S N F O COOH S O N F X NH S H3C N H3C N NH F X OEt COOH O OEt O EtO C H * 2.芦氟沙星的合成路线 路线一、先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环，最后引入哌嗪环的合成路线。 1.卤代苯并噻嗪的合成 （1）以3-氯-4-氟苯胺为原料 3-氯-4-氟苯胺与溴及硫氰酸钾作用生成2-氨基-6-氟-7-氯-1,3-苯并噻唑，经碱性水解脱氨后，与氯乙酸反应再还原得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 特点：此工艺原料易得，但有一定量的用异构体存在，使分离纯化相当麻烦，且收率很低，不适合工业化生产。 * 2.芦氟沙星的合成路线 （2）以2,3,4-三氯硝基苯为原料 2,3,4-三氯硝基苯在二甲基亚砜（DMSO）溶剂中与氟化钾作用生成2,4-二氟-3-氯硝基苯，再经缩合、还原、溴化、环合得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 特点：工艺原料易得，反应条件温和，副产物较少，总收率可达54%以上，适合与工业化生产。 * 2.芦氟沙星的合成路线 （3）以2,3,4-三氟硝基苯为原料 2,3,4-三氟硝基苯与2-巯基乙醇缩合得3,4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯，再经还原、溴化、环合得7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 特点：此工艺反应条件温和，收率较高，主要原料2,3,4-三氟硝基苯国内也已大量生产，因此，国内一般采用此法进行生产 * 2.芦氟沙星的合成路线 卤代苯并噻嗪经缩合、环合、水解、氧化、甲哌化、脱氧、成盐得盐酸芦氟沙星。按照正常的工艺流程处理的收率不高，而且甲哌化反映后用三氯化磷脱氧不彻底，终产物中约含1%~2%的亚砜物无法除尽，严重降低了产品质量，需反复处理甚至用柱层析才能提纯。总收率约为21.9%。 为了克服一般工艺的缺点，王尔华等人结合我国的实际情况，以2,3,4-三氟硝基苯为原料，设计了一条简便的合成路线。 * 2.芦氟沙星的合成路线 路线二、先引入哌嗪环，再合成喹诺酮酸环和噻嗪环的合成路线 * 以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应制成2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，再与乙醇、镁、丙二酸二乙酯反应获得2,3,4,5-四氟苯甲酰丙二酸二乙酯，再以对甲苯磺酸催化脱羧得到2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯，然后与N-甲基哌嗪进行分子间亲核取代得2,3,5-三氟-4-（甲基哌嗪）-苯甲酰乙酸乙酯再与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应后置换，分子间亲核取代，环化生成喹诺酮母环，最后水解成盐酸芦氟沙星。 特点：此反应步骤较长，收率较低，约为20%，无开发生产价值。起始原料四氟苯甲酸价格昂贵，另外环合反应应用60%以上的钠氢催化，也不适合与工业化大生产。 综上所述：目前适合我国生产的