药物的结构、性质与生物活性讲课.ppt

环骨架变换修饰 将结构复杂、环系较多的先导化合物的不同环系分别剖裂，是一种常用的结构修饰方法。 例如，洛伐他汀（lovastatin）由取代的十氢萘骨架和β-羟基内酯相连接，但其发挥药效的活性形式均为开环羟基酸结构，内酯环可视为前药。为此，以其为先导物，通过骨架变换，后期设计了内酯环开环的酸性药物氟伐他汀（fluvastatin），活性显著增强。 二、药物的化学结构修饰方法 生物电子等排修饰 生物电子等排体（bioisosteres）是指外围电子数目相同或排列相似的一些原子或基团，具有相似的物理或化学性质，可产生相似或拮抗的生物活性。 广义的生物电子等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。 二、药物的化学结构修饰方法 生物电子等排可分为经典和非经典两大类型： 经典生物电子等排体包括外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素以及环等价体，如-F、-OH、-NH2、-CH3。 非经典的生物电子等排体是指具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换后会产生相似或相反的生物活性，最常见的有 -CH=CH-， -S- ，-O- ， -NH- ，-CH2-等。 二、药物的化学结构修饰方法 药物设计中常用的生物电子等排体 生物电子等排体的分类 相互替代的等排体 经典的电子等排体 一价电子等排体 OH、-F、-CH3、-NH2 、-SH 、-i-Pr 、-t-Bu 二价电子等排体 -CH2- 三价电子等排体 -CH= 四价电子等排体 、 、 、 环内等排体 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH=、 -N=、 非经典的电子等排体 等价体环类（ ） 、 、 、 羰基 （ ） -SO2NR、-CONR- 卤素(F、Br、Cl、I) -CF3、-CN、-N(CN)2、-C(CN)3 羟基（-OH） -CH2OH、-NHCOR、-NHSO2R、 -NHCONH2、-NHCN、CH(CN)2 生物电子等排原理是药物设计中优化先导化合物非常有效的方法，不仅取代先导化合物的某个部分，还可将复杂的结构简单化。 需要考虑相互替代的原子或原子团的形状、大小电荷分布和脂水分配系数等 对塞来昔布的中间环骨架进行生物电子等排变换，将吡唑环替换为吡啶环和异噁唑环，分别得到了新药依托昔布和伐地昔布。 二、药物的化学结构修饰方法 官能团反转是特殊的生物电子等排体，类似于同分异构体。 例如，将局部麻醉药普鲁卡因结构中的酯基变为酰胺结构，即得到普鲁卡因胺，而普鲁卡因胺与利多卡因主要存在酰胺键的差别，是酰胺官能团反转的典型例子。 二、药物的化学结构修饰方法 同系物及插烯修饰 同系物：采用烃链的同系化原理，可通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。 插烯物 ：对烷基链作局部结构修饰另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理。根据共轭效应的极性交替分布原理，在插烯前后，特定原子的功能和性质可以保持不变。 将药物通过Mannich反应，进行氨甲基化修饰； 成醚进行醚化修饰，如甾体抗炎药与葡萄糖形成葡萄糖苷。 二、药物的化学结构修饰方法 三、药物化学结构修饰的应用 （一）前药 前药（prodrug）：是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。修饰前的活性药物称为母体药物，也称为原药（parent drug）。 前药分两大类，一类是载体前药（carrier-prodrug），另一类是生物前药（bioprecursors）。 载体前药是通过共价键，把原药与某种无毒性化合物（载体部分）相连接而形成的，到体内经酶或非酶的化学过程，生成原药和载体部分。 生物前药一般不是人为修饰的，是药物经体内酶催化代谢而产生活性的物质。 例如，舒林酸（sulindac）本身无活性，在体内还原酶的作用下亚砜转为硫化物产生抗炎活性，为典型的生物前药。 前药的制备： 对于含醇类羟基的基团，常将羟基形成酯、缩醛或缩酮、醚等； 对于含有羧基的药物，常制成酯或酰胺； 胺类化合物可形成酰胺、亚胺、偶氮、氨甲基化等形式； 羰基类药物则可通过亚胺、肟、缩醛或缩酮等的形成来制备。 三、药物化学结构修饰的应用 制备前药目的： 提高药物对靶部位的作用选择性； 增加药物的稳定性； 促进药物吸收； 延长作用时间；提高生物利用度； 降低毒副作用； 改善溶解性； 改善药物不良气味或不适宜性质，使病