45甲基2取代苯基4噁唑甲氧基苯基亚甲基取代的杂环及丙二酸酯类化合物的设计与合成.pdfVIP

4-[(5- 甲基-2-取代苯基-4-噁唑) 甲氧基]苯基亚甲基取代的 杂环及丙二酸酯类化合物的设计与合成 王亚楼 刘星 中国药科大学药物化学教研室 南京 210009 摘要: II 型糖尿病的主要特征为 胰腺? 细胞的胰岛素分泌量下降和胰岛素作用下降,即胰岛素抵 抗 Insulin Resistance, IR 虽然糖尿病的预防和治疗基本上靠饮食疗法和运动疗法 但是服 用适当的药物 补充以上两种基本疗法也是非常重要的 糖尿病治疗中的血糖调节研究认为 糖化血红蛋白 glycosylatedhemoglobin,HbA1c 每下降1% 微细血管障碍发生率就会降低 35% 与糖尿病相关的死亡率就会降低 25% 心肌梗死的发生率也会降低 18% 控制和降低高 血糖患者的血糖值 对于提高病人的生活质量和寿命起到关键的作用 胰岛素抵抗改善剂已经成为II 型糖尿病治疗药物研究开发的一个热点 这是一类结构全新 的II 型糖尿病治疗药物 目前在临床上使用的吡格列酮和罗格列酮 由于它们对II 型糖尿病人 的胰岛素抵抗改善明显 市场前景十分广阔 这类药物的作用机制一般认为是激活PPAR 受体 化学结构中都含有噻唑烷二酮环 原以为这是必不可少的药效基团 但是进一步的研究发现它 是可以替代的 本研究设想以4-[ 5-甲基-2-取代苯基-1 3-噁唑-4-基 甲氧基]苯亚甲基作 为A B部分的基本结构 重点对C部分进行改造 以各种酸性杂环及丙二酸二甲酯替代噻唑烷 二酮环 与 4-[ 5-甲基-2-取代苯基-1 3-噁唑-4-基 甲氧基]苯甲醛缩合 设计合成了 15 个未见文献报道的新化合物 以用于进行胰岛素抵抗改善剂的筛选 合成路线如下 首先用丁 二酮单肟和 取代 苯甲醛环合得到 2-苯基 4 5-二甲基噁唑的氮氧化物 然后在氯仿中与三 氯氧磷进行还原 氯化反应得到氯甲基噁唑 再与对羟基苯甲醛反应得到4-[ 5-甲基-2-取代 苯基-1 3-噁唑-4-基 甲氧基]苯甲醛 最后与各种杂环化合物或丙二酸酯进行 Knoevenagel 1 反应得到目标化合物 所合成的化合物都经 H-NMR 进行了结构确正 糖尿病是一种常见的代谢性疾病 发病率与遗传因素 生活方式 饮食结构及年龄等因素 有关 根据患者显示的病理学特点 糖尿病可分为两类 I 型糖尿病 亦称胰岛素依赖性糖尿病 和II 型糖尿病 亦称非胰岛素依赖性糖尿病 其中后者占90% 以上 近年来糖尿病患病率无论 是在发达国家还是发展中国家均明显增加 2000 年 全世界的糖尿病患者已达1.35 亿人 专家 预测到2015 年 糖尿病患病人数将会达到2.5 亿以上 糖尿病已成为世界各国的主要卫生保健 问题 II 型糖尿病的主要特征为 胰腺? 细胞的胰岛素分泌量下降和胰岛素作用下降,即胰岛素抵 1 抗 Insulin Resistance, IR 虽然糖尿病的预防和治疗基本上靠饮食疗法和运动疗法 但是服 用适当的药物 补充以上两种基本疗法也是非常重要的 糖尿病治疗中的血糖调节研究认为[1] 糖化血红蛋白 glycosylated hemoglobin,HbA1c 每下降1% 微细血管障碍发生率就会降低 35% 与糖尿病相关的死亡率就会降低 25% 心肌梗死的发生率也会降低 18% 控制和降低高 血糖患者的血糖值 对于提高病人的生活质量和寿命起到关键的作用 直至上世纪90 年代 口服降糖药只有磺脲 SU 类和双胍 BG 类两类 最近几年 á- 葡萄糖苷酶抑制剂 á-GI 类 噻唑烷二酮 TZDs 类和速效促胰岛素分泌药等新型降血糖药 物相继开发上市 加之具有胰岛素抵抗改善作用的第三代SU 类药物上市 及对BG 类药物的重 新评估 II 型糖尿病治疗药物的选择范围变得越来越宽 在以上各类药物中 胰岛素抵抗改善剂已经成为 II 型糖尿病治疗药物研究开发的一个