DNA错配修复与癌症.pdf

2005中国科协掌术年会《生物物理与●E大疾l肯》分会 掌术黎 明作者以上的观点。本文着重探讨《福乐智慧》中有关维吾尔医哲学思想。 关键词：．《福乐智慧》 医学论述 哲学思想 DNA错配修复与癌症 垡型至1，张先恩柚幸，周亚风6 h中国科学院武汉病毒研究所．病毒学国家重点实验室．武汉430071 大量研究表明，癌症是由基因突变引起的，基因突变可由致癌剂引起，也可由DNA 代谢过程中产生的碱基错配引起。为确保遗传物质的完整和稳定，细胞有许多防止基因 突变的系统，其中包括切除修复、损伤碱基的直接修复、重组修复和错配修复(Mismatch 度，控制基因变异的作用。该系统首先是在原核生物中发现的，随后在真核生物及人类 细胞中也相继发现与错配修复密切相关的同源基因。 DNA错配修复基因缺陷使整个基因组不稳定，最终导致肿瘤和癌症的发生。大多 数情况下错配修复健全型细胞对肿瘤化疗药物敏感，而错配修复缺陷细胞却有较高的抗 性。进一步的研究发现抗药性与错配修复基因表达水平变化相关。 DNA错配修复系统不仅通过矫正在DNA重组和复制过程中产生的碱基错配而保持 基因组的稳定，而且通过诱导DNA损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变。 研究发现，经过MNNG处理的错配修复健全细胞在细胞周期G2期出现生长停滞现象， 而经同样处理的错配修复缺陷细胞却无G2期的生长停滞。另外，Brown的研究表明错 配修复系统也是DNA损伤响应中细胞S期检查点激活所必需的。错配修复蛋白 明错配修复蛋白参与DNA损伤诱导的细胞凋亡信号传递过程。 错配修复通过校正错配阻止在基因组中增加的突变。另外，这种错配修复途径的凋 亡功能也通过促使严重损伤DNA的细胞凋亡而保持基因组的稳定。通常，碱基切割修 复和核酸切割修复途径也修复物理或化学试剂诱导的DNA损伤。然而，当这些途径不 可利用或有太多的DNA损伤需要修复时，基因组将面临着累计大量突变的危险，肿瘤 和癌症即将发生。因而，损伤细胞从机体的去除是有益的。错配修复系统能够激活凋亡 机制，并通过促使细胞凋亡去除这些预肿瘤细胞，所以DNA错配修复系统促使损伤细 胞凋亡能力的失活也被认为是癌症发生的分子基础。 错配修复介导的细胞凋亡对于肿瘤抑制是非常重要的，错配修复缺陷细胞的抗药性 也引起癌症化疗方面的关注。首先，广泛应用的诊断药物如甲基苄肼和顺式铂氨等被认 为对于有错配修复缺陷导致的肿瘤患者是有害的。因而，化疗应被谨慎用于错配修复缺 陷的肿瘤患者。另外，既然一些肿瘤细胞是由于暴露于某些药物而导致的错配修复缺陷， 所以这些药物在诊断中的使用或许会导致由于错配修复缺陷而发生的另一种癌症发生。 如何改善癌症化疗呢?首先，既然错配修复缺陷肿瘤细胞可以通过基因转移获得错配修 复功能而恢复对药物的灵敏性，错配修复缺陷癌症的改善治疗应该包括恢复肿瘤细胞的 错配修复功能的处理，如通过基因或染色体转移，然后再使用药物治疗。另外，特异杀 死错配修复缺陷细胞的药物开发将推动未来癌症化疗的发展。 错配修复系统通过它的修复和细胞凋亡功能维护基因组稳定性的功能显示了错配 修复途径在癌症生物学和分子医学中的重要性。尽管错配修复领域的研究取得了快速进 =38． 2005中国科协学术年会《生物物理与●}jd英靖》分会 掌术交流 展，但是错配修复途径完成错配修复和调节DNA损伤诱导细胞凋亡的分子机制还不太 明确。例如，真核错配修复是如何确定链特异性的，错配修复蛋白是如何与信号传递蛋 白相互作用而激活细胞凋亡机制的等等这些问题都不明确。毫无疑问，解决这些问题对 发展新的癌症药物是至关重要的。 磷脂酶A2的晶体学研究及相关的药物设计 毕汝昌 中科院生物物理磅究所．北京100101(rcbi国,ibp．ac．cn) 蛋白质晶体学研究不但提供生物大分子的结构和功能信息，而且能够为药物设计做 出重要贡献。磷脂酶A2是一类行施重要功能的蛋白质，其晶体学研究一直是相关科学 家关注的工作。该酶在人体内的作用能够导致一些常见疾病的发生，因而基于该类蛋白 结构知识的药物设计