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Geldanamycin 衍生物研究进展 山广志 中国医学科学院 中国协和医科大学医药生物技术研究所 北京 100050 摘要 苯醌安莎霉素类抗生素Geldanamycin 以热休克蛋白HSP90 为靶点 具有较好的抑制肿瘤和抗病毒活性 本文综述了 Geldanamycin 衍生物的研究进 展 对Geldanamycin 衍生物进行构效关系分析 认为 17 位是Geldanamycin 最 佳修饰位点 8,9 位 11 位 19 位等位点的改造也有可能发现高活性衍生物 关键词 Geldanamycin 衍生物 Geldanamycin 最早发现于吸湿链霉菌的发酵液中 属于苯醌安莎霉素类抗生 素 具有抗原虫 抗肿瘤 抗病毒以及免疫调节等多种生物活性 近期发现 [1] Geldanamycin 还具有调节上皮氮氧合酶活性以及抗炎作用 等 Geldanamycin 的作用靶点是热休克蛋白90(Heat shock protein 90,Hsp90) 细 胞内许多信号传递蛋白的正常功能均依赖于Hsp90 而在肿瘤细胞中Hsp90 的组 [2] 成型表达比相应正常细胞高出2 10 倍 在肿瘤细胞生长和周期调控中起到重 要作用 Geldanamycin 通过干扰HSP90 的正常功能 阻止HSP90 底物蛋白活化 诱导细胞周期阻断 同时可以抑制病毒复制 从而起到抑制肿瘤细胞和抗病毒的 作用 Geldanamycin 特异的作用靶点使其与其它抗肿瘤 抗病毒药物不同 除了自 身具有中等的抗肿瘤活性以外 在低浓度条件下 体外可以显著提高顺铂 丝裂 霉素C 阿霉素和阿糖胞苷的细胞毒性 经与阿昔洛韦(ACV)联合用药 发现两 者具有协同抗病毒作用 且不产生交叉耐药 Geldanamycin 独特的作用靶点和生物活性引起了众多的药物学家和化学家 的注意 但由于 Geldanamycin 水溶性极差 体内分布无特异性 肝毒性较强 较难开发成制剂进入临床 因此开发具有水溶性 活性更高或毒副作用更低的衍 生物成为Geldanamycin 开发的主要方向 一 Geldanamycin 与Hsp90 的相互作用 Hsp90 具有三个结构域 C 末端结构域是HSP90 自身二聚化位点 钙调蛋白 结合位点和靶蛋白结合位点 高电荷铰链区是核定位信号和靶蛋白结合位点 N 末端结构域是 ATP/ADP 结合位点 也是 Geldanamycin 特异性结合的靶点 Geldanamycin 通过竞争性结合Hsp90 N 末端结构域 特异性的抑制Hsp90 所必 需的ATP 酶活性 从而抑制了 Hsp90 分子伴侣功能 对细胞周期 细胞生长 细胞生存 凋亡和癌症发生都具有重要影响 经构效关系研究表明 Geldanamycin 衍生物的生物活性与结合Hsp90 的能力紧密相关 [3] 通过对Geldanamycin Hsp90 相互结合的空间模型 进行分析 发现 2 3 双键的存在对维持 Geldanamycin 的空间折叠结构有重要意义 当 Geldanamycin 与Hsp90 结合时 Asp40 向Lys44 旋转 并与Lys44 的 -氨基形 成氢键 同时Lys44 的 -氨基又与安莎环11位羟基形成氢键 Asp40 的羧基与 苯醌环上的17 位甲氧基以及临近的18 位醌氧之间可以形成较弱的氢键 因此将 11 位羟基和17 位的甲氧基替换成更强的氢键受体将能够更有利于氢键的形成和 稳定 增强衍生物与Hsp90 的结合程度 从而得到具有更高活性的衍生物 1 二 Geldanamycin 衍生物 1 17 位修饰Geldanamycin 衍生物 G