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医药晶体产品分子组装与调控技术及其产业化 王静康，尹秋响，薛履中，张美景，王永莉 （天津大学化工学院，天津 300072，中国） 天津大学医药结晶工程研究中心 随着人们生活水平和对健康要求的提高，对于医药产品的质量，包括对医药的活性、纯度以 及晶体形态的要求越来越高。虽然一般药物使用者都只关心医药的活性或药效，但为了使医药具 有好的药效，就必须保证医药具有高的纯度及符合要求的晶体形态。对我们直接从事医药研究和 生产的工作者来说，也正是通过提高医药的纯度及控制产品的晶体形态来达到提高药物活性与药 效的目的的。对于医药晶体产品的生产，结晶分子组装与调控精制结晶过程都是最终产品质量把 关的关键工序。 医药产品种类很多，但其中固态产品大约占有 85%以上。对固体产品的要求不仅仅局限于内 在的质量，而且还对它们的粒度(包括大小、均匀度等)、晶体结构、表面性质等有越来越严格的 要求。多年来的医药研究实践表明：决定医药产品药效及生理活性的因素，不仅仅在于药物的分 子组成，而且还在于其中的分子排列及其物理状态（对于固体药物来说即是晶体形态，包括晶形、 晶型、晶格参数、晶体粒度分布等）。对于同一种药物，即使分子组成相同，若其微观及宏观形态 不同，则其药效或毒性也将有显著的不同。例如氯霉素、利福平、洁霉素、甘氨酸、帕罗西汀等 药品，都有可能形成多种类型的晶体，但只有其中的一种或两种晶型的药物才有药效。有的药品 一旦晶型改变，对于病人甚至可能由良药变为不利于健康的毒物。正是基于这个事实，从事医药 研究和生产的工作者已经深刻地意识到了对于医药的生产来说，结晶决不是一种简单的分离或提 纯过程，而是为制取具有医药活性及特定晶体状态的药物而进行的一个分子组装过程。医药对于 纯度和固体形态的严格要求，赋予了医药晶体产品的分子组装过程与一般化工产品的结晶过程不 同的特点，它对于结晶工艺过程及结晶器的构型提出了异常严格的要求。只有在特定的结晶工艺 条件及特定的化学与物理场环境下，才能组装出具有特定晶型的医药产品；也只有特定构型的结 晶器，才能保证特定的流体力学条件，才能保证生产出的医药产品具有所要求的晶体形状与粒度 分布；也只有具有智能化的调控技术，才能保证医药晶体产品的分子组装过程在设定的化学与物 理场环境下进行，进而保证得到指定晶体形态的医药晶体产品。 医药晶体产品的分子组装与调控过程如图1所示。 1 医药晶体产品分子组装工艺流程的确定是首要任务 前已述及，医药对于晶型选择性的要求非常严格，而决定晶体产品晶型的首要因素是晶体产 品分子组装过程是在什么样的化学和物理场环境条件下进行的。因此对于一个特定晶型的医药晶 体产品的结晶精制，首要任务是确定分子组装过程所需要的场环境，如溶剂、媒晶剂、电磁场等。 场效应 医药分子构成 溶剂性质数据库 （电磁、超声等） 分子动力学模拟 晶型筛选 晶形预测 在线图像分析仪 实验验证 X射线衍射仪 观测晶形 测定晶型 在线粒度分析仪 理论筛选溶剂、媒晶剂及 测定粒度发布 物理场条件 动力学实验 工艺实验 热力学实验 产品生产能力的要求 经验优化工艺条件 结晶过程操作模式：