第一章生物新药.ppt

药学概论 第一讲 新药研究与开发-新药发现的途径 一、新药的发现途径 （一）经验积累：古代最常用的方法是靠“尝试”，通过“尝试”积累各种药物知识。这就是“神农尝百草”的办法。 缺点：通过这种手段来评价新药毕竟要花出很大的代价，要走不少弯路，要花漫长的时间积累。 （二）偶然机遇 从临床上发现新药，虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。例如，能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发现，不但极大地推动了现代抗精神病药的发展，而且翻开了现代精神药理学发展的新一页。 1928年英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现了青霉素 产黄青霉菌落 细菌生长 抑制区域 正常萄葡球菌 生长区域 青霉素的发现与产业化 工业化生产 弗莱明和当时在英国工作的德国生物化学家钱恩合作，于1939年解决了青霉素的浓缩结晶和提纯问题，使大量生产青霉素成为可能。 表面培养生产青霉素：1941年，生产1kg 20％的青霉素需8000个培养瓶，每10万单位为1$。 液体深层培养：1943年使用带有机械搅拌和通入无菌空气的密闭式发酵罐，每40万单位不足0.6元人民币。 克氏瓶和茄子瓶 青霉素治疗的显著效果震动了医药学界，在全世界掀起了寻找新抗生素的热潮。 链霉素 氯霉素 金霉素 土霉素 四环素。 （三）药物普筛 本世纪初，特别是30年代以来，各国开始了在特定模型上有针对性的大规模药物筛选工作。进展很快，取得的成果很显著。 今天临床上常用的抗微生物和抗寄生虫药物、抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛、降血脂药物、利尿药、巯基解毒剂、螫合剂。抗肿瘤药等药物大都是通过大规模过筛找到的。 优点：目标清楚、方法简捷、指标明确、标准统一，能够在短时期内集中成千上万个化合物来试验它们的疗效，从中较快地发现有效的新药。 局限性：阳性率一般认为是万分之一。最后正式批准上市的新药一般是从几万、甚至几十万个化合物中筛选出来的。 国家药物筛选中心-多项筛选服务 / 中国药科大学新药筛选中心 中国药科大学“多肽药物创制”工程研究中心 （四）药物再开发－老药新用 寻求降低药物开发风险的三种战略是： 1、开发现有药物中新的组分； 2、临床阶段程序的引入式授权，常常是所谓NRDO (No?ResearchDevelopment?Only)公司的核心战略； 3、现存药物或已中断研究药物的重新设计来确定新的应用或治疗特性。 Celgene公司的沙利度胺（thalidomide）的再开发 非那斯提（finesteride）的再开发 （五）综合筛选 在新药寻找工作中往往是“有意栽花花不发，无心插柳柳成荫”。 高通量筛选 高内涵筛选 （六）天然产品提取 ?天然产品的提纯步骤 首先要测定生物活性成份，建立生物检定方法，并以这方法作为“眼睛”来监测各个分离组分。 采用最合适的化学方法将生药逐步分离。 鉴定所得的各个组分，保留有效组分，弃去无效组分。 将有效组分再作进一步分离，直到获得纯的结晶，或称单体。 最后测定该纯结晶的化学结构。 （七）定向合成 定向合成是近代寻找新药的重要手段，是近代新药研究工作中的一个重大进展。 一个新的化学结构，以它为先导化合物。在先导化合物的分子结构上进行各种化学修饰，研究化学结构与生物效应的关系，通过药理实验与数学计算，确定最佳结构，选定药物，这已经成为近代寻找新药的一种基本手段，而且取得了显著成绩。 。 通过定向合成进行结构改造的目的可以是不同的。 增强活性 增加选择性 降低毒性 改变体内代谢命运以达到不同的用药目的 改善理化特性以满足药用要求 降低成本。 （八）代谢研究 新药评价工作中需要做药物代谢研究。药物代谢研究的结果又往往为设计和发现新药提供新的信息。 比如聚乙二醇修饰、融合蛋白 （九）药理机制研究 固然很多新药并不是做清楚了它的药理作用机制才被发现的，但药理机制的研究确能为新药的发现提供又一条重要的途径。 药物作用机制研究有时还能决定药物寻找的方向。如治疗冠心病大量筛选冠脉扩张药。而防止血栓形成、外周扩血管作用等能够起到这种作用。 （十）利用毒、副作用 药物的治疗作用和毒、副作用都是相对的。可以将某些药物的毒、副作用用于新的治疗目的。 比如三氧化二砷治疗白血病，适应症：急性早幼粒细胞白血病,原发性肝癌晚期。 小结 新药发现的途径 （一）经验积累 （二）偶然机遇 （三）药物普筛－筛选模型 （四）老药新用 （五）综合筛选 （六）天然产物提取 （七）定向合成 （八）代谢研究 （九）药理机制研究 （十）利用毒、副作用 二、新药研究和开发的主要过程 （一）前期准备 1.确定研究计划 要综