基质金属蛋白酶MMPs与心室重塑的关系及相关治疗.pptVIP

基质金属蛋白酶(MMPs)与心室重塑的关系及相关治疗 组员: 李征 梁凌智 凌广慧 刘佳佳 刘婧寅 心衰的机制 40~60 年代 “心肾”机制 60~70 年代 血流动力学障碍 70~80 年代 正性肌力药物 80~ 年代 心室重塑 心室重塑的概念 心室重塑是指心室结构的改变，导致心肌细胞适应不良性肥厚、心室肌重量和心室容积增加、心室形状改变（主要指横径增加)、心肌细胞丧失及细胞外基质的胶原堆积和纤维化。 心室重塑的机制 神经内分泌系统的激活(RAS系统) -增大心脏负荷, 促进心肌肥大和间质纤维化 生长因子与细胞因子(成纤维细胞) -胶原合成的主要来源, 介导心肌细胞肥大 心肌间质内基质金属蛋白酶(MMPs)活性升高 -ECM胶原网络破坏, ECM重塑 MMPs超家族 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP） 结构: Zn 2+ 分类: 膜型与分泌型 功能: 细胞外基质降解所必需的内源性蛋白酶，在基质成 分合成和降解的过程中起着重要的作用。 MMPs的调节 MMPs在体内活性的调节通过转录, 潜酶活化及激活后内源性抑制剂TIMPs对其活性的抑制三个水平来实现. 金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs TIMPs是基质金属蛋白酶的内源性抑制剂 肿瘤组织与间质细胞中均可表达 分为四种亚型 TIMP-1、2、4 为可溶性分泌蛋白 TIMP-3 是一种结合 ECM的非可溶性蛋白 多种途径下调MMP活性 ECM的合成与降解 ECM是存在于细胞间隙,肌束之间及血管周围的结构糖蛋白,蛋白多糖及糖胺聚糖的总称. 心肌ECM中最主要的是纤维状的Ⅰ型和Ⅲ型胶原. MMPs是唯一能分解纤维素类胶原的蛋白酶. TIMPs对MMPs的抑制作用: 在酶原活化阶段TIMP与proMMP形成稳定的复合体, 阻碍proMMP的酶原自我激活 在活化的MMP阶段TIMP 可直接与活化的MMP形成紧密的 1:1 复合体, 抑制其活性 MMPs及TIMPs与心室重塑的关系 实验室依据 心梗后心室重塑模型 步骤一: 建立大鼠心梗模型, 周期性测定心肌中活性MMP-9, MMP-2及TIMP-1的含量. 步骤二: 敲除TIMP-1基因,重复步骤一. 步骤三: 敲除MMP-9基因,重复步骤一. 针对MMPs的临床治疗 MMPs活性升高 降低MMPs活性 药物直接降低MMPs活性(外源性MMPs抑制剂) 降低诱导MMPs生成的细胞因子等分泌(氯沙坦, 卡维地洛) 加强TIMPs活性 SUMMARY MMPs超家族是细胞外基质降解所必需的内源性蛋白酶，是细胞外基质的主要生理性调节物质. TIMPs是MMPs的内源性抑制剂, MMPs/TIMPs比例的平衡在ECM重塑中起到重要作用. 根据MMPs表达和活性升高引起ECM重塑从而导致心室重塑的机制, 可以通过各种抑制MMPs表达和活性的药物延缓或阻止心室重塑. Thank U! 外源性MMPs抑制剂 包括胶原肽类似物和非胶原肽类似物抑制剂, 四环素衍生物, 二磷酸盐和金属螯合剂. 四环素是Zn 2+的螯合剂, 在多水平包括表达和激活水平抑制MMP的酶活性. 四环素衍生物Periostat是唯一被批准临床使用的药物 氯沙坦 Ang-2受体的拮抗剂，可特异性阻断Ang-2的作用，使心肌内肿瘤生长因子β1（TGF-β）表达及合成下降 抑制梗死后MMPs活性的反应性增高,使胶原合成减少, Ⅰ/Ⅲ型胶原比例趋于正常 卡维地洛 是第三代兼有α-肾上腺素能受体阻滞及抗增生, 抗氧化, 扩张血管等作用的β受体阻滞剂 可降低心肌梗死后大鼠心肌组织TNF-α表达, 降低MMP-2, MMP-9 基因表达及活性, 对心室重塑有免疫药理作用. 心室重塑的机制 心肌间质内基质金属蛋白酶(MMPs)活性升高. MMPs是近年来发现的最重要的蛋白水解系统,它对许多细胞外基质成分起作用.动物实验大鼠心肌梗死后心室重塑模型表明,大鼠心肌间质内MMPs活性升高,继发胶原含量增加.Ⅰ/Ⅲ型胶原比例升高是心室重塑的重要机制. 神经内分泌系统和细胞因子的激活. * * Figure 21-18 The regulation o