20090913AIDS研究方向.docx

自1981年第1例艾滋病(AIDS)患者在美国被报道后,AIDS已在世界范围内迅速蔓延,成为严重威胁人类生存的传染病之一,目前全球HIV/AIDS患者达3320万例。在20余年与AIDS不懈抗争的过程中,研究者在基础与临床研究领域进行了大量探索。1996年,具有划时代意义的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的出现,改写了HIV/AIDS患者的疾病进程。回眸2008年,我们在HIV/AIDS抗病毒治疗、基础研究及疫苗研发等方面取得了不同程度的进展,深化了对疾病的认知,拓展了防治思路。抗病毒治疗新建议:CD4+ T细胞计数350/mm3开始治疗目前研究一致认为,当患者CD4+ T细胞计数小于200/mm3并出现AIDS相关临床症状时,应立即开始抗病毒治疗。大规模的队列研究[如抗逆转录病毒治疗(ART)队列协作研究]显示,对于CD4+ T细胞计数大于200/mm3的无症状患者,如果以CD4+ T细胞计数小于350/mm3为治疗阈值,患者进展为AIDS或发生机会性感染的风险远低于以200/mm3为治疗阈值者。最新临床研究发现,即使在CD4+ T细胞计数较高的情况下,HIV处于病毒复制及免疫激活状态仍与非AIDS相关肿瘤及器官损害的发生相关。ART策略研究(SMART研究)的亚组分析发现,CD4+ T细胞计数大于350/mm3时开始ART的初治患者非AIDS事件发生风险低于延迟治疗者。SMART研究还发现,CD4+ T细胞计数大于350/mm3但持续治疗者与中断治疗者相比,机会感染、心血管疾病、肾脏并发症及死亡风险有所降低。国际艾滋病学会美国专家组(IAS-USA)在2008年新修订的指南中建议,CD4+ T细胞计数小于350/mm3的无症状患者及所有出现HIV相关临床症状的患者均应进行ART[Ⅱa 类推荐,A级证据(简写为Ⅱa/A,下同)及Ⅱb/A]。对于CD4+T细胞计数大于350/mm3的无症状患者,治疗方式取决于患者的合并症、疾病进展危险(包括非AIDS疾病进展危险)、患者意愿及对长期治疗的依从性等因素。尽早行ART的指征包括:CD4+ T细胞计数快速下降(每年减少100/mm3);血浆HIV病毒载量10万拷贝/ml;乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)共感染;HIV相关肾病及以心血管病为主的非AIDS疾病危险因素。新药物:maraviroc、雷特格韦和etravirine自1987年第1种抗HIV药物齐多夫定(ZDV)用于临床以来,抗病毒药物的研制取得了巨大进步。目前已有6大类20余种药物通过了美国食品与药物管理局(FDA)认证,即核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂、进入抑制剂及整合酶抑制剂。[img][/img]最近获得FDA批准的3种新药为maraviroc(CCR5抑制剂)、雷特格韦(整合酶抑制剂)以及etravirine(第二代NNRTI)。Maraviroc作为首个CCR5抑制剂,仅用于治疗CCR5嗜性HIV感染,研究(MOTIVATE 1、2)表明其对患者体内CCR5嗜性病毒复制的抑制作用显著优于安慰剂。两项大型随机双盲对照试验(BENCHMARK 1、2)证实,雷特格韦对于经深入治疗并对其他类型药物耐药的患者有突出的抗病毒效力。另一项随机双盲临床试验发现,不同剂量的雷特格韦与依非韦仑(一种NNRTI)对初治患者的抗病毒效力接近。Etravirine因具有独特的分子结构,适用于治疗常见NNRTI耐药突变的患者,Ⅲ期临床试验已显示出该药强大的抗病毒效力。新策略:初始治疗用含2种NRTI的三联方案建议应用2种NRTI联合依非韦伦(Ⅰa /A)或一种PI/利托那韦(Ⅰa/ A 或Ⅰb/A)进行抗病毒初始治疗。在选择方案时,应对治疗的简便性、用药量、药物耐受性和相互作用等进行综合考虑。单药或双药治疗、不含NRTI方案及三联NRTI方案[阿巴卡韦(ABC)+ ZDV+拉米夫定(LAM)和替诺福韦+ZDV+LAM除外]对病毒的抑制效果较差,不推荐使用。此外,maraviroc和雷特格韦目前均用于现有药物治疗失败的患者,而不推荐用于初治方案中。对于计划妊娠或妊娠早期女性,不推荐使用依非韦伦(Ⅱa /A)。当患者适用NNRTI,且CD4+ T细胞计数250/mm3(女)或400/mm3(男)时,可考虑应用奈韦拉平(NVP)替代依非韦伦(Ⅰa /A)。新警示:ABC增加超敏反应及心梗风险由于HAART不能彻底清除体内病毒,所以一旦开始就应终生坚持。SMART研究再次重申了长期抗病毒治疗和良好依从性的必要性,但长期治疗会导致药物不良反应、病毒耐药等诸多问题,从而影响患者依从性。NRTI类的ABC可引发多器官受累的超敏反应(HSR),是导致患者早期停药的最主