ya研究进展.docx

血管新生是一个动态平衡的复杂过程，依赖于多种基因和信号通路的共同协调作用。Hicklin提出肿瘤血管新生中存在两个重要的信号调节通路:VEGF/VEGFR2是主要的正调节通路，可刺激血管内皮细胞增殖、迁移，从而促进血管新生;Notch/DI14则是重要的负调控通路，能阻止血管分支形成，并促进血管成熟，进而抑制血管的过度增生，这两条信号通路共同调节肿瘤血管新生、促进肿瘤生长[63]。研究显示，notch/DLL4与VEGF信号通路在肿瘤血管新生中亦存在相互作用[64-66]3.4.1动静脉分化方面：在调节早期胚胎血管发育方面，Notch通路与另一个主要的调节的血管发育和生理过程的血管内皮生长因子a(VEGF-A)通路有密切关系(下图2)。Thomas Gridley etal Curr Top Dev Biol动脉内皮细胞展示在左图，静脉内皮细胞展示在右侧。VEGF-A下游两条主要的信号通路诱导动脉分化：Notch信号通路和PLCγ/MAPK信号通路。转录因子Foxc1 and Foxc2直接诱导DLL4和HEY2的转录。目前未知的机制，vegf-A信号通路增大Foxc1/Foxc2引诱的Dll4?和?Hey2?基因表达。在静脉分化，两种主要机制抑制抑制动脉分化：1）孤儿核受体COUP-TFII抑制neuropilin1 表达。从而抑制VEGF-A信号受体，抑制notch通路的激活。其次，激活的PI3K/Akt信号通路通过阻断ERK的激活拮抗动脉细胞分化。在斑马鱼上研究了notch和VEGF-A通路参与调节形成大的轴向血管,背主动脉和后主静脉。[67-68]Notch信号缺陷的胚胎表现出很弱的形成背主动脉后主静脉伴随动静脉畸形(动脉和静脉的融合没有相关的毛细血管床)。这些胚胎动脉血管的标记表达缺失如ephrinB2，伴随扩张静脉标记在正常动脉区域。Notch信号通路异位激活的胚胎展示相反的现象，抑制静脉相关标记，伴有这动脉标记异位表达在静脉血管。[67]VEGF-A分泌糖蛋白,是一种有效的血管生成的诱导物,也具有调节血管内稳态。[69-71] VEGF活性降低导致动脉标记的表达在背主动脉缺失，和异位动脉血管表达静脉标记物。注射Vegf mRNA诱发异位表达后动脉ephrinB2标志在后主静脉。VEGF表达受到SHH调控的。相似于VEGF缺陷胚胎，SHH突变体斑马鱼胚胎同样展示缺乏动脉分化，然而注射SHH mRNA导致异位的动脉标记 Shh作为VEGF上游，注射VEGF mRNA到Shh异位的胚胎能纠正动脉分化 Notch通路作为vegf下游通路，然而注射vegf mRNA到notch信号缺陷的斑马鱼胚胎不能解决动脉标志基因的表达。Notch1活化的表达能纠正vegf-缺陷的胚胎动脉标记。[72]通过 分析斑马鱼主干血管形成揭示了信号级联反应决定动静脉细胞命运的血管理论[68] EphrinB2 and EphB4缺失功能突变体也形成动静脉畸形。血管芽生的协调Vegf的notch和ephrinB2-EphB4信号[73-74]。3.4.2 vegf与notch通路的反馈调节建立了各种模型系统研究显示veGF通路可以调节的Notch信号通路表达。应对VEGF的反应，dll4被引诱表达在尖端细胞，能反馈激活在临近的柄细胞的notch1，notch激活导致内皮细胞生长因子受体VEGFR2和VEGFR3的下降和诱导VEGFR-1在柄细胞的表达，一个VEGF反馈回路从而建立。这样一个综合的负面反馈循环在veGF和notch足以建立一个稳定的模式在尖端细胞和柄细胞。在另一项研究中,veGF诱导的Dll4的表达通过PI3K-Akt途径在人动脉内皮细胞[75]。。沉默Dll4在内皮细胞导致细胞周期阻滞,增加细胞凋亡,减少管形成基底膜基质和抑制 veGF-诱导的细胞迁移,所有这一切对血管生成过程产生深远的影响[76]。应用Dll4 或者Notch抑制剂干预Dll4的活性同样也已经在老鼠模型进行的试验，;结果表明,Dll4抑制剂导致过度血管芽生从从肿瘤内部血管[77]最近生成Notch1-相关的抑制抗体显示出相似阻断DLL4的肿瘤血管的影响 [78]。大量的文献数据支持Dll4直接参与 veGF信号的调节。Dll4是VEGF的下游基因，它通过对VEGF的负反馈来限制其作用，减少血管的过度生长[79]。人类脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC)的体外培养发现[80,81]，阻断DLL4/Notch通路后，VEGFR-2受体表达上调，VEGFR-1受体下降;而通过DLL4来活化Notch通路后，VEGFR-2受体表达下降。VEGFR-2是血管内皮生长因子VEGF发挥在作用的主要结合部位，