泛素蛋白酶体通路对细胞凋亡的调节.pdf

泛素一蛋白酶体通路对细胞凋亡的调节 于晓兢 (军事医学科学院基础医学研究所) 泛素是由76个氨基酸组成的蛋白，可以通过与众多蛋白分子的共价结合导致底物蛋白泛 素化。众多实验结果已经证实泛素和蛋白酶体通路在控制细胞蛋白水平和调节细胞周期、信 号转导、抗原提呈及细胞转化等过程中起着重要的作用。新近的研究发现泛素．蛋白酶体通路 还涉及了细胞凋亡信号的调节，许多细胞凋亡通路的调节因子如p53、Bcl．2家族成员及死亡 受体等蛋白的降解和活性均受到泛素．蛋白酶体通路的调控。这些新的发现提示泛素．蛋白酶体 通路可能是细胞凋亡的主要调节机制之一，可以在肿瘤治疗中作为独特的靶分子介导肿瘤细 胞凋亡。 泛素一蛋白酶体通路(Ubiquitin-ProteasomePathway)是生物体内对蛋白质进行选择性 降解的一条主要途径。蛋白通过泛索一蛋白酶体通路降解涉及多步酶反应过程，包括泛素由泛 素活化酶(EO转移至泛素结合酶(E2)，并进一步通过泛素连接酶(E3)转移至底物蛋白等步骤， 被泛素化的靶蛋白继之被转移至蛋白酶体而降解。蛋白泛素化的选择性和特异性是由一组高 度特异的泛素连接酶分子调节的，E3s分子特征性的结构表位包括HECT区域及环指结构域， 此外新近的研究证实含U．Box结构域的蛋白分子也具有E3的活性及功能。实验证实泛素-蛋 白酶体通路在控制细胞蛋白水平和调节细胞周期、信号转导、抗原提呈及细胞转化等过程中 起着重要的作用。除了促进蛋白的降解过程，泛素化还可以直接影响底物蛋白的细胞内定位 和功能。此外新近的研究表明泛素．蛋白酶体通路还介入了众多细胞凋亡通路调节蛋白的降解 和活性调控，即细胞凋亡的发生可以通过死亡通路的活化，也可以通过泛素．蛋白酶体通路介 导除去阻断细胞凋亡的保护因子。这些新的发现提示泛索。蛋白酶体通路可能是细胞凋亡的主 要调节机制之一，在治疗性诱导肿瘤细胞凋亡的研究中可以作为独特的靶分子。 泛素．蛋白酶体通路对p53的调节 肿瘤的发生是多步骤、多因素的发病过程，涉及原癌基因、肿瘤抑制基因突变以及其他 参与调控细胞增殖、端粒稳定性及血管生成等基因的功能异常。而在大多数肿瘤的发生过程 中，常伴有p53蛋白的异常改变。在正常细胞，p53处于低水平表达，负责细胞增殖、老化 [作者简介]于晓婉，女，1958年3月生人，汉族。军事医学科学院基础医学研究所病理生物学研究室主 任、研究员，博士生导师。现主要研究方向是乙酰化修饰对蛋白分子功能的影响、表观遗传修饰对基因表 达的调控作用及细胞分化与凋亡的相关信号转导。研究领域涉及干细胞分化及肿瘤靶向生物治疗。 的调节，作为肿瘤抑制基因p53在维持细胞基因组的完整性和阻断肿瘤的发生上起着重要的 作用。当细胞面临DNA损伤、癌基因活化、乏氧、生长因子缺乏等刺激时，细胞内p53的水 平会快速增加，从而诱发细胞生长阻滞或凋亡。p53蛋白的水平主要是依赖于转录后调节， 不同位点的磷酸化及乙酰化修饰大多可增强p53蛋白分子的稳定性，而泛素化则直接介导了 p53蛋白分子的降解。介导p53泛素化的E3蛋白分子是结构上包含环指域的Mdm2(人体细 胞来源的被称为Hdm2)蛋白分子，可以通过调节p53蛋白的寡泛素化和多聚泛素化而完成对 p53稳定性和细胞内定位的调节【11。在正常细胞正是通过Mdm2分子介导的蛋白泛素化和降 解机制维持p53蛋白处于较低的水平，当细胞受到化疗药物作用或照射刺激等应激反应时， p53蛋白分子会发生磷酸化修饰，从而阻断与Mdm2分子间的相互作用及Mdm2介导的泛素 化和降解。目前已经发现有多种蛋白分子通过调节p53．Mdrn2／Hdm2复合体的形成而间接影 达YYl可以阻断细胞应激反应时p53水平的增加及对下游靶基因的调控作用，其作用机制 Aumra激酶A与肿瘤细胞增殖潜能及染色体不稳定性密切相关，研究表明Aurora激酶A可 以在Ser315位点磷酸化p53，而这种磷酸化的修饰却可以促进Mdm2介导的p53泛素化和降 解【4】。另一种与肿瘤增殖与抗凋亡能力相关的激酶Akt(又称PKB)同样被证实可通过磷酸 化Mdm2而抑制其泛素化，因而通过增强Mdm2的稳定性而间接促进p53的泛素化和降解【5】。 与促进p53泛素化的作用相反，体内同样存在一些保护p53免于泛素化的蛋白分子。当Mdm2 结合蛋白p14／ARF分子的表达增强时，Mdm2的E3活性得到抑制，细胞内p53蛋白水平增 加【6】。此外，一些去除泛素化的酶蛋白分子，如疱疹病