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药品生产环境监控体系 全国医药技术市场协会（杭州） 沈菊平 201203 内容 洁净区环境监测 1，洁净区级别标准 2，洁净区的验证和监测 3，洁净区环境监测方案 4，环境监测仪器、设备、培养基 趋势分析和质量回顾 1，警戒限和纠偏限的设定 2，趋势分析 3，质量回顾 口服药品环境监测 环境监测结果超标案例分析 常见问题探讨 2 洁净区环境监测 3 1，洁净级别及标准 洁净 级别 悬浮粒子最大允许数/米3 At rest / 静态 In operation / 动态 Grade ≥ 0.5μm ≥ 5.0μm ≥ 0.5μm ≥ 5.0μm A 3 520 20 3 520 20 B 3 520 29? 352 000 2 900? C 352 000 2 900 3 520 000 29 000 D 3520 000 29 000 不作规定 Not defined 新版GMP（2010修订）和 EU -GMP、WHO-GMP 2010建议稿标准一致。? 4 级别b 浮游菌 CFU/m3 沉降碟 （?90mm） CFU/4小时c 接触碟 （?55mm） CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ? 1 ? 1 ?1 ?1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 5 1，洁净级别及标准 微生物控制动态标准 2，洁净区验证和监测 悬浮粒子的要求：附录1无菌药品 第九、十条 1、A级区确认时的采样量不少于1m3 2、洁净区的动态监测 悬浮粒子的动态监测 关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测 A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏 B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整 C级区：质量风险管理原则确定 D级区：一般不作要求，（法规：必要时） 对于C/D级区的自净时间应达到规定要求 6 2，洁净区验证和监测 取样量和取样点 ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式： 采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）×1000，显然对于A 级，采样量为(20/20)×1000 = 1 米3 从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小 取样点数由B.1.1公式： 取样点数 , A为洁净区面积，例如10米×5米的区域，取样点应为8（取整数） 取样点均匀分布，位于工作面高度 注意：这里仅指在洁区划分时加以采用 7 取样点的确定-GB 洁净区（室）空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数 面积 m2 洁净级别 100 10000 100000 300000 10 2~3 2 2 2 ≥10~20 4 2 2 2 ≥20~40 8 2 2 2 ≥40~100 16 4 2 2 ≥100~200 40 10 3 3 ≥200~400 80 20 6 6 ≥400~1000 160 40 13 13 ≥1000~2000 400 100 32 32 ≥2000 800 200 63 63 来源： GB/T 16292-16294，2010 8 微生物的要求：附录1无菌药品 第十一条 监测方法有： 1，空气浮游菌监测 沉降菌法--被动法 定量空气浮游菌采样法--主动法 2，环境表面监测 表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法） 3，人员监测 表面取样法（接触碟法） 9 2，洁净区的验证和监测 1，空气浮游菌监测 沉降菌法--被动法 沉降碟在空气中的暴露时间4小时 监控整个灌装过程 只能给出定性和半定量的数据 应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价 定量空气浮游菌采样法--主动法 撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪 应取一定体积的空气（取样体积应有代表性） 仪器应经过校验 10 2，洁净区的验证和监测 2，环境表面监测：表面取样法 应对接触产品表面、设备、地面、墙面等定期监测 接触蝶法：适用于平整表面 取样面积25cm2 培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样 培养基中应含有中和剂/保护剂 棉签擦拭法：适用于不规则表面 取样面积~25cm2 定性或定量 表面样应在无菌操作结束时取 以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险 11 2，洁净区的验证和监测 2，洁净区的验证和监测 3，人员监测 表面取样法（接触碟法），取样时间一般为： 工作结束，离开洁净区前取样 处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套） 生产过程中随时监测 特别注意： 不得在刚消毒过后取样 12 2，洁净区验证和监测 每个手套(5只手指) 胸口处 衣帽结合处 帽兜额头处 前臂 13 无菌区人员更衣确认和监测 其它事项 每个受训者必须经过3次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。 资