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儿童构音阻碍研究(共4700字) 本文 FOXP2基因 发育性言语失用(DAS;DVD)是在语言交流过程中，中枢神经系统中构音运动程序编制和激活障碍，致外周构音器官在肌力、共济运动正常的情况下出现音素、音节等语言符号的生成障碍，最终表现为运动性交流障碍，可伴有失语、构音障碍、口吃和吞咽障碍等症状［6］。 1990年，Hurst等［7］发现一个患有严重的语言及言语障碍的大家系，称为“KE家族”，这个家族3代24人中有16人患有发育性言语失用，同时伴有构音障碍，对语词不能正确发音，患病成员口面部的精细运动存在障碍，并且伴有严重的口头及书面语言的理解和表达障碍。2001年，Lai等［8］研究发现导致“KE家族”语言及言语障碍的基因为位于SPCH1区域的FOXP2基因。 FOXP2基因是人类所发现的第一个言语相关基因，属于“FOX”基因家族。FOXP2基因包括19个外显子，其中3a和3b进行选择性剪切，外显子5和6编码多谷氨酸盐束，外显子12～14编码foxhead区域。“KE家族”所有患病个体均存在FOXP2基因第14外显子G→A的转换，导致精氨酸突变为组氨酸(R553H)。作者认为在胚胎发育关键期FOXP2基因表达量不足导致影响语言及言语发育的重要神经结构发育不良，从而导致语言及言语障碍。新近的一项研究发现FOXP2基因第14外显子G→A的转换破坏核定位及DNA结合性，从而导致FOXP2基因的功能严重受损［9］。 基于KE家族成员大脑结构及功能研究，人们推测FOXP2基因可能与影响运动控制的脑区和调节语言及言语神经系统结构的发育有关。在很多脊椎动物中，FOXP2基因高度相似，而且在与感觉运动整合及运动学习有关神经回路的表达上高度保守［10］。Groszer等［11］建立了与“KE”家族存在相同FOXP2基因突变小鼠模型，发现携带杂合型FOXP2基因突变(R552H)鼠在种族特异性运动技能的学习方面存在严重缺陷，并且存在纹状体和小脑神经回路的神经突触可塑性异常。FOXP2基因在人发育中的大脑皮层存在表达的特异性，尤其在与高级认知功能和语言有关的脑区呈高度表达［12］。Spiteri等［13］报道FOXP2基因在人脑纹状体高度表达，而纹状体与认知和运动协调功能有关。 FOXP2蛋白作为一种转录因子可以调控其他基因的表达。在与语言学习有关的神经回路发育中，FOXP2及其下游靶基因可能构成了起决定性作用的基因网络［14］。对于FOXP2基因功能的研究不仅能够明确神经发育障碍性疾病的病因，而且可能有助于解释人类语言及言语的起源问题［15］。 Spiteri等［13］通过染色质免疫沉淀和微点阵分析(ChIP-chip)在胎儿脑组织基底神经节和额皮质下层发现285个FOXP2的靶基因并在体外证实FOXP2基因的调控作用。其中很多靶基因对于中枢神经系统发育如神经轴突的生长起到关键性作用，例如EFNB3基因、HESX1基因和CER1基因［13］。Konopka等［16］的研究确定FOXP2基因可以显著上调61个基因、下调55个基因的表达。 FOXP2基因可能通过这些靶基因影响大脑中的语言功能区域和神经网络，另一些受影响的基因与咽喉部位的软组织发育有关，从而影响与语言功能有关的器官的发育［16］。Vernes等［17］估计FOXP2基因可能与人类基因组中300～400个基因的启动子相结合。2008年，Vernes等［18］发现一个FOXP2基因的重要靶基因CNTNAP2基因，FOXP2基因可以直接调控CNTNAP2基因的表达。CNTNAP2基因位于7q35，编码一种神经黏附分子突触前膜外伸蛋白(neurexin)，在人发育中的大脑皮层表达［19］。突触前膜外伸蛋白通过与位于突触后膜的neuroligin相互结合，在突触的组装、分化以及突触发挥其传递信息的功能方面起到核心的调控作用［20］。FOXP2通过与CNTNAP2基因内含子1的调节序列相结合而调控其表达。FOXP2和CNTNAP2均被认为是影响语言及言语发育的重要基因。通过分析典型特殊语言障碍儿童CNTNAP2基因多态性，发现其与无意义言语重复有显著的定量关系［18，21］，Whitehouse等［22］发现CNTNAP2基因第13～15外显子常见变异与早期语言获得有关，提示FOXP2-CNTNAP2通路与特定的语言障碍相关［18，21］。此外，针对与FOXP2基因相互影响的FOXP1基因的研究也可能为语言及言语障碍性疾病提供新的线索［23］。 FOXP2基因作为人类所发现的第一个言语相关基因已成为人们研究语言及言语障碍和相关疾病的热点。2005年，MacDermot等［24］发现3例发育性言语失用患儿中存在新的FO