26第二十六章恶性肿瘤的药物治疗综述.ppt

第二十六章 恶性肿瘤的药物治疗 温州医科大学药理学教研室周红宇 第一节概述 化学治疗\外科手术\放射治疗 化疗强调全身性治疗： ①晚期或播散性癌症； ②手术和放疗后(辅助治疗) ③手术前(新辅助化疗) 姑息性目的→根治性目标 一、细胞增殖动力学 DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期） DNA合成后期（G2期） 有丝分裂期（M期）。 依据药物作用的周期或时相特异性，大致将药物分为两大类: 1.细胞周期非特异性药物(CCNSA)： 增殖周期各时相包括Go期细胞 2.细胞周期特异性药物(CCSA)： 仅对增殖周期的某些时相敏感,对Go期细胞不敏感.如S期-抗代谢药物，M期-长春碱类药物 二、抗恶性肿瘤药的分类 烷化剂、铂类配合物、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素类、酶类、生物制剂、其他 三、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 （一）细胞毒作用 干扰核酸的生物合成:抗代谢药。 直接影响DNA结构与功能:烷化剂;部分抗癌抗生素;植物药;铂类配合物. 干扰转录过程和阻止RNA合成:多数抗癌抗生素. 干扰蛋白质合成与功能:植物药; L-门冬酰胺酶. （二）非细胞毒作用： 影响激素平衡:糖皮质激素,性激素. 其他：抑制信号转导，调节分化和凋亡，抑制血管生成，免疫治疗等 第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、 抗代谢药 （一） 甲氨蝶呤（MTX） 甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制药, 5,10-甲酰四氢叶酸缺乏，尿嘌呤核苷酸（dUMP）不能甲基化形成脱氧胸苷酸(dTMP)。 MTX主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。 临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。 消化道反应/骨髓抑制/肝肾损害/致畸 大剂量救援疗法. （二） 氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物 5-FU在细胞内转变5F-dUMP, 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化转变为dTMP. 转化为5F-UMP,掺入RNA中. 主要作用于S期细胞，延缓G1-S期，有自限现象。 5-FU口服吸收不规则，需静脉给药。t1/2为10～20min。易透过血脑屏障，在CNS可代谢为氟枸橼酸盐，具有神经毒性。 消化道癌和乳腺癌。对大肠癌疗效好(5-FU与甲酰四氢叶酸钙,有效率约21%~45%。) 骨髓和消化道毒性(血性腹泻),脱发. 5-FU的同类药 呋氟啶:5-FU的前药，化疗指数是5-FU的2倍, 对胃癌疗效较为肯定。 优福定(UFT):呋氟啶:尿嘧啶=1：4 尿嘧啶可抑制5-FU的灭活降解，胃肠道反应较严重. 双呋氟尿嘧啶,去氧氟尿苷:5-FU的前药，可口服，治疗指数较高。 （三）巯嘌呤（6-MP） 转变成6-巯基嘌呤核苷酸，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸及鸟苷酸，干扰嘌呤合成。掺入RNA和DNA中. 对S期细胞作用最为显著。 起效慢，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效。 骨髓抑制/消化道粘膜损害/肝肾功能损害/死胎畸胎 （四）羟基脲(HU) 羟基脲能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 慢性粒细胞白血病(首选) S期细胞，延缓G1-S期，同步化药物。 骨髓抑制，消化道反应较轻。致畸. （五） 阿糖胞苷（Ara-C） 抑制DNA多聚酶，掺入DNA中干扰其复制。 成人急性非淋巴细胞性白血病. 小剂量阿糖胞苷有诱导白血病细胞分化的作用:老年急性非淋巴细胞性白血病;由骨髓异常增生综合征。 骨髓抑制和胃肠道反应严重。 二、 烷化剂（一） 氮芥（HN2） 淋巴瘤(霍奇金病、恶性淋巴瘤、淋巴肉瘤) 高效、速效，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。 半身化疗用于头颈部肿瘤。 骨髓抑制，恶心、呕吐、脱发等。 （二） 环磷酰胺（CTX）和异环磷酰胺（IFO） CTX体外无活性 (磷酰胺氮芥) 恶性淋巴瘤。 骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。出血性膀胱炎(丙烯醛-巯乙磺酸钠) IFO是CTX的同分异构体/LD50是CTX的2.5倍/软组织肉瘤/骨髓抑制。 （三） 白消安 慢性粒细胞性白血病 骨髓抑制 骨髓纤维化/肺纤维化 （四） 铂类配合物 顺铂（DDP）:辜丸癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌. 与博莱霉素，长春碱类合用治疗睾丸肿瘤缓解率可达80%。 消化道反应严重,恶心，呕吐发生率高达90%;剂量限制性毒性为肾脏毒性。骨髓抑制/周围神经炎/耳毒性 卡铂（CBDCA）:毒性比顺铂低，剂量限制性毒性为骨髓抑制。主要用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。 三、 抗癌抗生素（一） 博莱霉素类 博莱霉素（BLM）鳞癌,淋巴瘤. 有同步化作用，可使细胞集中于G2期。几乎无骨髓抑制. 间质性肺炎或肺纤维化，可致死。 平阳霉素:食管癌，头颈部肿瘤,乳腺癌 匹来霉素:肺毒性比BLM轻/头颈部肿瘤，皮肤癌，食管