关于他汀类药物安全性的认识及评价.doc

关于他汀类药物他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平[1]。自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力[2]。他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药[3、4]，为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。由于强化他汀类药物治疗所显示出的额外益处[5、6]，使利用更大剂量的他汀类药物治疗成为一种趋势。此外，当前降脂治疗已被推荐在具有心血管风险的大范围人群中使用，包括那些脂质水平处于平均水平甚至低于平均水平的人群[7]。这种变化导致了他汀类药物的使用增加及更强效方案的应用，因此，他汀类药物的安全性问题显得尤为重要。 影响安全性的相关因素 药物 目前全球绝大部分地区使用以下6种他汀类药物：洛伐他汀（1987年）、辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1991年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。匹伐他汀（2003年）仅在日本和印度使用，西立伐他汀（1998年）因存在横纹肌溶解症的高风险而于2001年被召回[8]。 所有他汀类药物都可竞争性抑制胆固醇生物合成代谢途径中的限速酶——HMG-CoA还原酶，因此从本质上讲，尽管他汀类药物的特性及其降低LDL胆固醇的效应各有不同，但所有他汀类药物对脂质水平的作用都是相似的。他汀类药物在肝脏中代谢，主要由细胞色素P450系统进行代谢，并可以和许多其他常用处方药相互作用[9]，影响这种相互作用的因素不仅包括他汀类药物的各自特性（其他机制），也还包括细胞色素P450系统中的遗传多态性。他汀类药物使用的“标准剂量”是指可以降低LDL胆固醇30%—45%的每日剂量，具体为：洛伐他汀40mg、辛伐他汀20—40mg、普伐他汀40mg、氟伐他汀40—80mg、阿托伐他汀10—20mg、瑞舒伐他汀10mg，一般情况下，成倍增加他汀类药物的剂量可使LDL胆固醇额外绝对降低6%。 所有他汀类药物都会因环孢素和吉非贝齐（可能也包括其他贝特类药物）而导致肌病风险增加，可能与他汀类药物相互作用的还有唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制剂等[10]。 降脂强度 过去，人们一直担心低胆固醇水平和把胆固醇降到极低水平可能是有害的，低胆固醇水平4.0mmol/L的人群常处于因癌症、呼吸系统疾病、出血性卒中导致的死亡以及非医源性死亡的较高风险之中[11、12]。但目前大型随机对照试验的综合结果已经证实，降低与维持低胆固醇水平5年及以上，不仅安全而且有益[2]，将胆固醇降到平均水平以下的试验并未显示非血管性死亡的增加[13]，一项纳入了14项他汀类药物对照试验（共计90056例）的荟萃分析表明[2]：不论是否接受他汀类药物治疗，两组非血管性死亡的数目大致相同，也包括癌症、呼吸系统疾病、肝病及出血性卒中。3项使用标准剂量他汀类药物试验的延长随访资料也表明[14-16]：降低胆固醇治疗可以为降低心血管死亡或发病率带来持续益处，而且具有长期安全性。近几年来，陆续发表了多项将LDL胆固醇降至2.0mmol/L以下的强化治疗试验的结果[5、6、17-19]，在这些试验中，对共计27000例的患者进行长达5年的随访，也没有证据表明任何严重不良反应与低胆固醇水平相关，而且有证据显示，维持低胆固醇水平，甚至在已处于低胆固醇水平时仍然给予他汀类药物治疗都是有益的，否则会使这些患者处于高危状态之中。 评估方法 肌肉和肝酶方面的不良反应通常见于所有他汀类药物，但安全性的其他方面（每种药物所致不良反应的特性）则不应由一种他汀类药物推至其它同类药物。评估常见不良反应的最佳方法是将那些由特定的他汀类药物随机试验所形成的安全性信息汇总，包括患者自身报告的不良反应和其他安全性资料[20]，而随机对照试验可有效避免患者自身报告的不良反应或回顾性研究设计的内在偏差。 2. 肌肉症状 2.1肌病与横纹肌溶解症 肌病定义为有任何的肌肉症状，包括疼痛、压痛或无力，伴肌酸激酶升高至正常上限的10倍以上[21]，亦称肌炎。肌痛是指肌肉疼痛但肌酸激酶升高未达正常上限的10倍以上。横纹肌溶解症是一种严重的肌病，当肌酸激酶升高至正常上限的40倍以上和（或）伴有终末器官损伤的证据，通常可诊断为横纹肌溶解症。 所有他汀类药物都可引起肌病和横纹肌溶解症[20、22]，其发生的风险可因不同他汀类药物而有所不同，但更主要的是