分子内分泌学教材(第三版)介绍.doc

上海交通大学医学院研究生课程 《分子内分泌学的基础与临床》 教材目录 原发性醛固酮症的发现及对此综合征的筛查 1 2型糖尿病的发病机制 5 餐后高血糖与心血管病 19 脂肪内分泌学 25 骨质疏松与遗传及其研究策略 42 自身免疫性甲状腺病的发病机制 45 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢学科 2007年9月 原发性醛固酮症的发现及对此综合征的筛查 思维敏锐，推断合理 1954年4月的一天，美国密歇根大学(The University of Michigan)医学院内科教授Jerome W. Conn在作例行的病室巡视中，他的同事向他汇报了一例34岁的女性患者(M.W.)，7年来有间歇性手足搐搦，肌无力，肌瘫痪，4年来发现高血压 (收缩压 180、190 mmHg)，数年来有多尿及夜尿增多；体检示血压增高176/104 mmHg。Chvostek及Trousseau征阳性，心脏未扩大，无水肿。突出的实验室检查异常为低血钾及代谢性碱中毒。听完病史介绍后，Conn未继续巡视下去，却停了下来进行思考。同事有些不解，为何对这位诊断明确的“失钾性肾炎”患者发生了兴趣，是什么问题使他止步不前，陷入沉思呢? Conn当时思索的是：这位表面看上去是肾脏疾病伴发大量钾丢失的患者的病因会不会是肾上腺盐皮质激素过多呢。Conn的想法并未立即得到同事的认可，他们面面相觑，表情有些茫然。 Conn之所以有上述的想法，是因为于1943~1948年间他的实验室对高温条件下人体的生理性适应能力做过深入的研究。根据汗液中钠及氯化物浓度的变化，结论为在高温导致多汗、体液及电解质丢失的状况下，肾上腺盐皮质激素活性增强，是机体在“应激”(stress)状况下的一种代偿性反应，而在另一些应激下，则出现糖皮质激素活性过强。 20世纪30~40年代对肾上腺皮质的实验生理学研究已提出肾上腺皮质激素有理糖及理盐功能，糖皮质激素的代表已被确定为氢皮质素(皮质醇)，但是否存在着特异的盐皮质激素，抑或潴钠、排钾只是糖皮质激素兼有的生理作用，一直未有定论。直到1953年英国化学家Simpson和Tait建立了一种高度敏感的测定盐皮质激素的生物测定法，在此基础上从500 kg牛肾上腺中提取出了21 mg结晶的盐皮质激素：“电(解质)皮质素”(electrocortin)。数月后electrocortin的化学结构被阐明，由于其含有醛基而被称为“aldosterone”，即醛固酮。 就是在此特定的条件下：原来深厚的对盐皮质激素活性的研究基础，加上刚出现的醛固酮这一新激素突破性进展所激活的临床思维，促使Conn在见到这一病例时作出了原创性的判断。 深入研究，多方求证 在初步判断患者M.W.的病情可能是由于肾上腺盐皮质激素过多所致后，M.W.随即于1954年4月27日被转入代谢研究组病室进行了一系列研究，主要结果如下。 电解质研究：血清钠高于正常而唾液、汗液中钠却低于正常，与此相反血清钾低于正常，而唾液、汗液钾高于正常，提示肾上腺盐皮质激素对唾腺、汗腺上皮细胞的作用增强。尿电解质排量表明，钾代谢处于负平衡，而钠代谢处于平衡状态。此首例研究即已发现了以后被证实，并称之为原醛症中肾脏对醛固酮潴钠作用的“脱逸现象”(escape phenomenon)。 肾上腺盐皮质激素测定：当时尚未建立经层析法分离类固醇，进行各种肾上腺皮质类固醇的化学测定法，放射免疫法尚未问世。可利用的仅为生物测定法，测患者及正常人尿中所含有的潴钠活性进行比较。Conn实验室按Luetscher (1954)方法测定正常人尿中潴钠活性相当于醋酸去氧皮质酮 (DCA) 24~115 μg /日，而患者M.W.连续5天，所测尿潴钠活性却介于DCA 300~2300 μg /日，较正常人高4~30倍。证明患者尿中含有大量的潴钠皮质类固醇。患者尿17-酮类固醇、17-羟类固醇测定皆处于正常范围。患者对氢皮质素注射后尿氮增加的反应为正常，停用氢皮质素后尿氮减少，说明患者肾上腺糖皮质激素分泌正常，对注射外源性糖皮质激素后的生理反应也为正常。 肾功能检查显示肾小球及肾小管功能尚正常，仅有的不正常为尿浓缩功能减退，尿比重恒定处于1.010，在注射血管加压素后尿比重也不增高，说明尿比重较低并非由于继发性血管加压素受到抑制。 各种肝功能检查未显示有肝损害。 根据上述临床表现及实验室检查结果，判定此例患者的临床综合征系由盐皮质激素：醛固酮过多所致，病因在肾上腺。治疗方案应采用双侧肾上腺切除术，术后用肾上腺皮质激素作替代治疗，以解除患者的临床症状及代谢异常。 此例患者的研究整理成文后 (一直到术前检查研究为止) 投寄美国的“实验与临床医学杂志 (J. Lab. Clin. Med)”，题目为“Prim