代谢酶乙酰化修饰对新陈代谢的调控.PDFVIP

代谢酶乙酰化修饰对新陈代谢的调控 * 明 轩 江松敏 ** (复旦大学生命科学学院，上海 200433) 摘要 蛋白质的赖氨酸乙酰化修饰可以定义为在蛋白质的赖氨酸残基上添加或移除一个乙酰基团，这个过程是由乙酰化酶和 脱乙酰酶调控的．真核生物细胞核内组蛋白和转录因子的可逆乙酰化修饰对基因表达调控的机制早已研究得比较清楚． 1996 年以来，一些独立的研究也陆续发现，参与到其他生命活动中的蛋白质存在着乙酰化修饰情况，表明乙酰化可能在生命活动 中发挥着广泛的调节作用．然而直到 2009年，高通量的蛋白质质谱分析技术才使得在蛋白质组水平上研究乙酰化修饰成为 可能，并发现蛋白质乙酰化普遍存在．学者们发现，乙酰化修饰是一个在细胞核或细胞质的亚细胞器内广泛存在的翻译后修 饰调控机制，可能参与了染色体重塑、细胞周期调控、细胞骨架的大分子运输、新陈代谢等多种生命活动．本文详细总结代 谢酶的乙酰化修饰对新陈代谢调控的关键作用，并说明代谢酶的乙酰化修饰是一个从原核生物到真核生物进化上高度保守的 调控机制． 关键词 乙酰化，乙酰化酶，脱乙酰酶，新陈代谢 学科分类号 Q55，Q26 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2012.00268 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2013, 40(2): 130~136 *复旦大学本科教学研究课题基金资助项目(2012). **通讯联系人. Tel: 021 E-mail: 09300720096@ 收稿日期：2012-06-05，接受日期：2012-11-30 蛋白质的赖氨酸乙酰化修饰是在蛋白质的赖氨 酸残基上添加一个乙酰基团，它是一个可逆的翻译 后调控机制，乙酰基可以中和赖氨酸残基所带的正 电荷从而改变修饰位点的理化状态，并影响所修饰 蛋白质的功能．真核生物细胞核内的乙酰化修饰已 经得到比较深入的研究．在组蛋白乙酰化酶 (HATs)和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的作用下，组蛋 白尾部的赖氨酸残基乙酰化状态发生改变进而影响 染色质的构象，从而调控基因的表达转录 [1-2]．然 而，技术方面的限制阻碍了我们进一步研究乙酰化 在细胞整体水平的功能．2009年，Choudhary等[3] 制得了“乙酰化赖氨酸”的抗体，结合使用高分辨 率的质谱技术，在骨髓性白血病细胞系中确定了将 近 1 000个乙酰化位点所在的多肽氨基酸序列，研 究小组又进一步使用等电聚焦技术分离纯化肽链， 减少未被乙酰化修饰的蛋白质产生的背景噪音对低 丰度乙酰化修饰蛋白质检测的干扰，从而可以高灵 敏度地分析细胞内蛋白质乙酰化修饰情况．方法改 进后，共测得了骨髓性白血病细胞系内 1 750种蛋 白质的 3 600个乙酰化修饰位点．由此可见，方法 上的改进是乙酰化研究取得突破的关键．Choudhary 等的工作意义在于，将蛋白质的乙酰化修饰调控范 围从细胞核内对基因表达的调控扩展到影响真核细 胞整体水平的生命活动，包括细胞周期调控、细胞 骨架的生物大分子运输过程和蛋白质降解等生命活 动都发现了蛋白质乙酰化修饰的存在．然而由于乙 酰化赖氨酸的抗体不够灵敏等原因，研究小组并没 有确定真核细胞内所有的乙酰化修饰位点，特别是 新陈代谢过程中代谢酶的蛋白质乙酰化修饰情况更 是一个盲点． 2010年，Zhao等[4-5]的工作则揭示了代谢酶的 赖氨酸乙酰化修饰对新陈代谢的调控起着关键作 用，并发现乙酰化修饰是一个从原核生物到真核生 物进化上高度保守的翻译后调控机制．在原核生物 沙门氏菌中，研究小组发现了 191种蛋白质的 235 明轩, 等：代谢酶乙酰化修饰对新陈代谢的调控2013; 40 (2) 个赖氨酸乙酰化位点，被乙酰化修饰的蛋白质有 50%参与到新陈代谢的调控过程中，而参与到核心 新陈代谢的酶有 90%被赖氨酸乙酰化修饰．沙门 氏菌在不同的碳源下核心代谢酶的乙酰化状态会发 生改变(乙酰化或脱乙酰化)以提高能源的利用效 率[5]．Zhao等[4]又用人肝脏组织做为研究对象，确 定了 1 047种人类蛋白质的 1 300个赖氨酸乙酰化 修饰位点，发现几乎所用参与到糖酵解、葡糖异 生、TCA循环、尿素循环、脂质代谢的酶都受到 乙酰化修饰调控．进一步比较了沙门氏菌和人肝脏 组织中的代谢酶赖氨酸乙酰化修饰情况后，发现赖 氨酸乙酰化修饰调控新陈代谢是一个在进化上高度 保守的调控机制，在新陈代谢的代谢方向改变以及 不同代谢途径转换过程中起到关键作用．后续的实 验表明，乙酰化修饰对代谢酶的作用涉及包括代谢 酶含量、酶的催化活性和底物的易接触性在内的三 个层次[6]．代谢酶乙酰化修饰的研究使我们更清晰 地看到乙酰化修饰可能是和磷酸化、糖基化、甲基 化等翻译后修饰机制一样，