第四章縮合反應-藥物合成反應.ppt

第四章 缩合反应 Condensation Reaction 定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 反应机理 Claisen-Schmidt 反应产物通常为反式构型 Robinson 环化反应 含活泼亚甲基的环酮与α,β-不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系。 Robinson 环化反应 反应实例 第二节 β-羟烷基、β-羰烷基化反应 α, β-烯肟的反应： 第三节 亚甲基化反应 影响因素 醛、酮和酯都可反应，但醛最快而酯最慢。底物分子中的烯、炔、羟基、芳香族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影响。 Wittig试剂上的吸电子基, 如酯基、氰基和磺酰基等可提高其稳定性，但反应活性降低。 使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠和叔胺等。 非质子极性溶剂利于反应进行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。 立体化学 Wittig反应得到的烯烃可有Z、E两种构型，分别由苏式和赤式(在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式，)中间体消除得到。 Wittig反应的立体选择性参考表 4.3.4 Stobbe缩合  (羰基α-位亚甲基化） 丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到α-亚甲基丁二酸单酯的反应，称为Stobbe缩合。 4.3.5 Perkin反应：肉桂酸的合成  (羰基α-位亚甲基化） 芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合，得到beta-芳基丙烯酸类化合物肉桂酸(衍生物)的反应称为Perkin反应 第四节 α，β环氧烷基化反应 反应机理 应用 （1）制备a,b-环氧酸酯。 （2）主要应用在于其缩合产物经水解脱羧等反应，可以转化为比原反应物醛（酮）至少多一个碳原子的醛（酮），例如： 第五节 环加成反应 某些β-酮酸酯和醚的类似物也可与醛或酮反应，得到Stobbe缩合产物 4.3.6 Erlenmeyer-Pl?chl反应 (羰基α-位亚甲基化） Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和?-卤代酯缩合生成?,?-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合成反应。 100% 53% 4.2.2.2金属有机化合物的β-羰烷基化 金属有机化合物可与α, β-不饱和羰基化合物进行1,4-亲核加成，得到β-羰烷基化合物。 区域选择性问题：实际上，上述反应既可得到1,4-加成产物，也可得到1,2-加成产物。一般认为，不稳定的碳负离子(甲基锂等)容易发生1,2-加成；而稳定的碳负离子和烯醇式通常发生1,4-加成。由此可知，1,2-加成应为动力学控制，而1,4-加成应为热力学控制。 催化量的亚铜盐的存在可以提高Grignard试剂的1,4-加成的选择性： 亚铜盐催化的自由基机理：甲基溴化镁对3-戊烯-2-酮的加成 4.3.1 Wittig反应 4.3.2 Wittig-Horner反应 4.3.3 Knoevenagal反应 4.3.4 Stobbe反应 4.3.5 Perkin反应 4.3.6 Erlenmeyer-Pl?chl反应 Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。 制备 RX： RBr 溶剂：Et2O 苯 DMF DMSO 碱： NaNH2 RONa n-BuLi 除季鏻盐外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作为Wittig试剂的前体 R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等。 Wittig反应的特点： 羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类 和α_不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成 合成的双键能位于在能量不利的位置 生成(E)式的选择性增加 生成(Z)式的选择性增加 有盐 高选择性，(Z)式占优势 高选择性，(E)式占优势 无盐 非极性溶剂 生成(E)式的选择性增加 生成(Z)式的选择性增加 有质子 选择性差 选择性差，以(E)式为主 无质子 极性溶剂 高活性试剂 低活性试剂 反应条件 ? ? ? Witting 反应的应用（增长碳链） 维生素A的合成 4.3.2 Wittig-H