第五章 肿瘤遗传学二分析.pptVIP

第五节、癌基因和抑癌基因 肿瘤发生的分子基础 癌基因的发现 1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒）。 1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为癌细胞。 1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主细胞的恶性转化。 1970年Marein证明细胞恶性转化与RSV基因组中一个特定的基因src相关，该基因被命名为病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）,即v-src。 细胞癌基因概述 细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 这些细胞癌基因在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。 这些细胞癌基因在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。 五.癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与途径不同,一般分为4类: 癌基因的激活机制： 点突变（point mutation） 病毒诱导与启动子插入激活 基因扩增（gene amplification） 染色体易位或重排 (chromosome translocation or recombination) 1 点突变（point mutation） 单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. K-ras， N-ras， H-ras，12、13、61 codon突变 DNA扩增与癌基因 细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝，这些DNA以游离的形式存在称双微体（DMS）或再次整合入染色体形成均染区（HSR），它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。基因拷贝数增多往往导致基因表达增多。因此，可以认为基因扩增和过量表达均可影响细胞正常生理功能。 染色体重排与癌基因 最初研究发现在淋巴瘤和淋巴细胞白血病中存在免疫球蛋白或T细胞受体基因与未知染色体基因易位。导致一些未知基因易位到免疫球蛋白或T细胞受体。这种排列方式可以导致只在神经组织或胚胎细胞中表达的基因在有可能在B细胞或T细胞中表达，这种表达可导致细胞的增殖和分化异常。 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，… 假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长… ，另一方面，假定还存在促进分裂的染色体， …当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂… ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 Theodor Boveri，1911 今天，大量的科学证据表明： 抑制细胞生长的染色体 抑癌基因 促进细胞生长的染色体 癌基因 肿瘤抑制基因/抑癌基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG） 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。 肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene） 一类与细胞周期调控有关的基因，当这些基因正常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。这些基因的失活或缺失，会导致细胞非正常的分裂，正常细胞有可能转化为肿瘤细胞。 1968年Harris实验： 癌细胞系 X 正常细胞 无恶性表型细胞 正常 癌细胞 （染色体部分丢失） 二．抗癌基因（antioncogene） 又名抑癌基因 (tumor suppressor gene TSGs ) 、隐性癌基因。是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。在生物 体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的稳定。 已发现10种抗癌基因,如Rb (Retinoblastoma视网膜母细胞瘤),p53蛋白 许多TSGs产物是细胞周期调节因子或是生长相关基因的转录抑制子。它的非活性形式能促进肿瘤生长。 首先发现的肿瘤抑制基因 视网膜母细胞瘤 发现Rb基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细