青霉素的药物化学原理.PDFVIP

青霉素的药物化学原理 作者：07 级化学与分子工程学院 马志勇 李跃星 胡墨 张振宇 青霉素的药物化学原理 青霉素的药物化学原理 摘要： 本文主要对青霉素的发现、组成、作用机理、合成、一些缺点及其发展前景做了简单的 介绍。 关键字：青霉素，发现，种类，机理，合成，不良反应，前景 正文 一、青霉素的发现——人类医学史上的一个里程碑 青霉素是最早发现的抗生素。1928 年，英国细菌学家弗莱明（Fleming）在实验室中无 意发现，培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉，在霉团周围的葡萄球菌均被杀死， 而在离霉团较远的葡萄球菌仍然存活。他把这种霉团接种到无菌的培养基上，这种霉菌生长 很快，形成一个白中透绿的霉团。通过鉴定，他发现这种霉菌是青霉菌的一种，葡萄球菌、 链球菌和白喉杆菌等都能被它抑制。这种经过过滤而含霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。 1929 年，弗莱明（Fleming）发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且 青霉素的提纯问题也还没有解决。40 年代，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗 里通过对青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，并在小白鼠身上做实验，证明了青霉 素的功效。从此，青霉素便大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生 命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的 贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于 1945 年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。 图 1青霉素发明者、英国科学家弗莱明在他的实验室内 图2澳大利亚病理学家霍华德?弗 罗里因进行青霉素化学制剂的研 究，而与弗莱明分享 1945 年诺贝 尔生理学和医学奖。 1 青霉素的药物化学原理 二、青霉素的种类 抗生素原称抗菌素，是指由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的在一定浓度下 对病原体有抑制和杀灭作用的一种产物，而青霉素类抗生素是 β-内酰胺类中一大类抗生素 的总称，目前已发展了三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素Ｇ（苄青霉素）；第二 代青霉素是指以青霉素母核——６－氨基青霉烷酸（６－ＡＰＡ）改变侧链而得到的半合成 青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构，它带有与 青霉素相同的 β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。天然的青霉素共 有 7 种，其中以青霉素 G 效用较好，含量也比其它青霉高。 表 1 七种天然的青霉素 生物合成的或以 6-氨基青霉烷酸（6-APA）半合成的青霉素，它们具有下面共同的基本 结构： （注：图１中的 R即表 1中所示的 R。） 图 3 半合成青霉素主要是通过对天然青霉素的侧链进行化学改造而合成的。 2 青霉素的药物化学原理 三、青霉素的作用机理 青霉素霉素的抗菌作用是：低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，但机理却比较复杂。 已发现所有细菌以及衣原体等的细胞膜上均具有一些能与青霉素和其它β-内酰胺类抗 生素结合的蛋白，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs）。这些存在于 细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白是青霉素作用的靶分子。 PBPs 系分子量为 4 万到 12 万的膜蛋白，是细菌细胞壁合成过程中不可或缺的具有催化 活性的 D,D-肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等，它们是在细菌生长过程中起重要作 用的蛋白质。不同细菌 PBPs 种类及数量有很大差异，例如金黄色葡萄球菌有 4 种 PBPs，大 肠杆菌则至少有 7 种。青霉素和其它β-内酰胺类抗生素作为 PBPs 底物的结构类似物，竞争 性地与酶活性位点共价结合，从而抑制 PBPs，干扰细菌细胞壁的合成，以达到杀灭细菌的 作用。细菌对β-内酰胺类的敏感性主要由于其 PBPs 对这类药物具有高亲和力，各种 PBPs 与不同β-内酰胺类的亲和力有所不同。 大肠杆菌 E 的高分子量 PBPs(PBP1a 和 1b)包含有与肽多糖合成有关的转肽酶，而其它 的 PBPs 对维持细菌杆状形态和菌体分裂间隔形成是必需的。PBPs 中最重要的一种 PBP 即为 转肽酶，转肽酶的抑制可导致球形细胞形成，并迅速溶解。然而其它的 PBPs 活性的抑制可 能使溶解延迟(PBP2)，或产生线状细菌(PBP3)。 青霉素β-内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻碍细菌细胞壁黏肽合 成，在使细菌合成细