病理生理学12-细胞凋亡与疾病分析.pptVIP

细胞凋亡apoptosis apoptosis 概述 apoptosis 研究历史 定义★ 与死亡的区别★ 功能 apoptosis 早在1972年Kerr等已发现从细胞形态、超微结构和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式,一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis），另一种是创新提出的程序性细胞死亡（Programmed cell death, PCD）学说。但该学说到九十年代初才进入研究高潮，进展极快，现在普遍称之为细胞凋亡（Apoptosis）。 apoptosis 定义 apoptosis 细胞坏死 细胞凋亡与坏死的区别★ ——————————————————— 细胞凋亡的生理意义 ? 确保正常发育、生长 ? 维持内环境稳定 ? 发挥积极的防御功能 所以细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。因此，近年来对于细胞凋亡的研究，已成为医学界的关注热点。 apoptosis 概述 凋亡过程与调控 发生机制 凋亡与疾病 apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis apoptosis 生化改变 apoptosis 凋亡时细胞的形态学改变 生化特征： ①胞浆内Ca2+浓度升高。 ②细胞内活性氧增多。 ③质膜通透性变大。 ④DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在核小体之间切断形成~185bp为基数的有序片段。 ⑤Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高。 细胞凋亡的生化改变 细胞凋亡的生化改变 特点：cysteine-containing aspartate-specific protease（含半胱氨酸的天门冬氨酸特异水解酶） Caspases家族简介 1993年Yuan从哺乳类细胞中发现第1个Ced-3同源分子，叫白细胞介素-1β转换酶（Interleukin-1 β Converting Enzyme，ICE），Pro-ICE含404个氨基酸，分子量45KD。在一定形式下可自身催化产生20KD和10KD二个片段，聚合形成（p20）2(p10)2杂四聚体，为活化的ICE。到1998年底为止共发现有14个Ced-3同源分子，分别定名为Caspase1-14。 Caspases的分子的结构特征 Caspases的分子均具有下列的结构特征： ①以无活性的Pro-Caspases形式存在。 ②在Pro-Caspases的N端均含有一段P2-P27的前 区域（Prodomain）。 ③活性形式均是由2个大亚基（17~20KD）和2个小亚基（10~12KD）组成的杂四聚体。一分子Pro-Caspase只能分裂产生1个大亚基和1个小亚基 。 ④在大亚基的C端均含有QACXG（X=R.Q或G）的活性中心，其中半胱氨酸（C）是必需氨基酸，故 Caspase是属于半胱氨酸蛋白酶类。 Caspase的分组 Caspase的分组有的是按其催化特异性而分为三组有的是按其前区域中共含某一具有嗜同性结合功能的区段分为： 1.CARD-Caspase:包括Caspase1,2,4,5,9,11,12,13等。 2.DED-Caspases 包括Caspase-8,10等。 3.下游Caspase 包括Caspase-3,6,7等。 apoptosis 细胞因子：IL-2，神经生长因子 某些激素 某些二价金属阳离子、药物 apoptosis 凋亡信号的转导 apoptosis 凋亡的调控 凋亡相关因素 凋亡信号的转导 凋亡相关基因 apoptosis 一、BcL-2族分子 BcL-2:bcL-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其表达的蛋白质BcL-2蛋白最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上有同源性，具有抗凋亡作用。BcL-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如γ-射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。 BcL-2的同源基因和蛋白 其中一类呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。 另一类呈现促凋亡作用的，有Bax，Bak, Bok，BcL-Xs，Bad, Bid, Bik，Hrk，Bim等。 BcL-2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。 apoptosis apoptosis