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药学进展新药的安全性评价(The Safety Valuation for New Drug) 饶 勇 E-mail:raoyong23@126.com 主要内容 第一节 概述 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 第三节 新药临床前药物毒理学评价面临的问题 第一节 概述 一、背景 二、管理法规 三、我国新药研制情况 四、临床前药物毒理学评价的意义 一、背景 Malformation Teratogenicity(Thalidomide) Teratogenicity(Thalidomide) “药害事件”（一） “药害事件”（二） 二、管理法规 1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委员会，每两年召开全国会议 1984年10月 《中华人民共和国药品管理法》 1985-7-1 《新药审批办法》 2001-2-28 《中华人民共和国药品管理法》2001-12-1施行 2002-8-4 《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002-9-15实施 2007-7-10 《新药注册管理办法》2007-10-1施行 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料要求 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目 二、我国的新药研制情况 三、临床前药物毒理学评价的意义 目的：保证药物的安全性 内容：1、确定药物的安全剂量范围 2、毒性表现和毒性作用部位 安全性评价的风险： 1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有评价手段的预测能力。 2、毒理学评价手段：动物试验存在实验动物和人之间的差异、动物数量有限、品种多为人工培育、健康动物与疾病人群 第二节 临床前药物毒理学评价的内容 新药注册中药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述； 17、主要药效学试验资料及文献资料； 18、一般药理研究的试验资料及文献资料； 19、急性毒性试验资料及文献资料； 20、长期毒性试验资料及文献资料； 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料； 新药安全性评价GLP试验室 非临床安全性研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, GLP）FDA于1978年12月22日发布；经济合作与发展组织（OECD）的16个成员国和6个国际组织代表于1981年通过了GLP规范。 我国于1993年12月由国家科委发布了《药品非临床研究质量管理规范（试行）》，2003年8月6号国家食品药品管理局再次修订发布。 GLP的主要内容 软件建设：解决试验过程的运行管理 人员素质的培养是核心； 制度管理与文件管理； 标准操作程序（SOP）；验证规程。 硬件建设：运行软件所需的环境和设施 饲料的营养标准、安全标准； 水质的卫生标准； 实验设施环境条件。 全身用药的毒性研究 急性毒性试验 长期毒性试验 制剂的全身毒性试验 血管刺激试验； 体外溶血试验； 过敏试验。 一般药理学研究 次要药效学(secondary pharmacodynamic) 非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。 安全药理学（safety pharmacology）治疗范围内或以上剂量时，潜在不希望出现的不良影响。 执行GLP规范、 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统 局部用药的毒性研究 皮肤刺激性试验 皮肤吸收试验 皮肤光敏试验 眼刺激试验 肌肉刺激试验 血管刺激试验 特殊毒性研究 致突变作用 Ames试验；大肠杆菌回复突变试验；哺乳动物体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死试验 致癌试验 培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物短期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验 特殊毒性研究 生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试