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第六章 胺类药物分析 学习目标 知识目标： 了解对氨基苯甲酸酯类药物，酰胺类药物，苯乙胺类药物的结构特征 理解盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素的构性关系与质量分析方法的联系 掌握盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素的鉴别试验、杂质检查方法和含量测定方法 能力目标： 根据胺类药物的化学结构，能够选择相应的鉴别、杂质检查及含量测定方法 依据药典，能够正确分析胺类药物质量 胺类药物涉及面广，国内外药典收载品种较多。依据化学结构，胺类药物包括芳胺类、芳烃胺类、脂肪胺类、磺酰胺等。本章重点讨论其中的对氨基苯甲酸酯类药物、酰胺类药物以及芳烃胺类药物中的苯乙胺类药物。这三类药物的化学结构中均具有苯环和氨基，有些药物还含酚羟基、芳伯氨基等官能团，这些官能团是选择药物质量控制方法的重要依据。 第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析 对氨基苯甲酸酯类药物具有对氨基苯甲酸酯母核，基本结构如下 一、对氨基苯甲酸酯类药物结构与性质、分析方法的关系（重点，掌握） 弱碱性：多具有脂烃胺侧链且为叔胺氮原子，显弱碱性，能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可用非水碱量法测定含量。 芳伯氨基特性：多具有芳伯氨基，可发生重氮化－偶合反应，可与芳醛缩合反应。 水解特性：具有酯键或酰胺键，易水解，影响药品质量。 紫外吸收特性 二、鉴别试验（重点） （一）重氮化-偶合反应/芳香第一胺反应（掌握） 分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，可在酸性条件下与亚硝酸钠试液作用，发生重氮化反应，生成的重氮盐再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色偶氮化合物，此即为芳香第一胺反应，属于“一般鉴别试验”。 中国药典（2010年版）收载盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因注射液、注射用盐酸普鲁卡因、苯佐卡因均可采用此法鉴别。 盐酸丁卡因不具有芳伯氨基，无重氮化-偶合反应，但其结构中的芳香仲胺在酸性溶液中也可与亚硝酸钠发生反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀，可与含有芳伯氨基的同类药物区别。 （二）水解产物的反应（掌握） 具有酯结构的本类药物，可在碱性条件下水解，利用其水解产物进行鉴别。盐酸普鲁卡因即采用此法鉴别。 盐酸普鲁卡因在碱性溶液中可水解生成普鲁卡因白色沉淀，沉淀加热变为油状物；继续加热，普鲁卡因的酯键水解，产生的二乙氨基乙醇碱性气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝；加热至油状物消失后，生成可溶于水的对氨基苯甲酸钠，溶液放冷，加盐酸酸化，即析出对氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能溶于过量的盐酸。 （三）氯化物反应（熟悉） 盐酸普鲁卡因与盐酸丁卡因的水溶液显氯化物的鉴别反应，氯化物鉴别反应作为一般鉴别试验收载于药典附录。 （四）碘氢氧化钠试液碘1 滴，如显红色，加0.02mol/L氢氧化钠滴定液0.20ml ，应变为橙色。 （二）盐酸普鲁卡因注射液的pH值检查（了解） 检查原因：盐酸普鲁卡因水溶液在pH=3.5～4.5条件下较稳定。 （三）盐酸普鲁卡因注射液中的对氨基苯甲酸检查（掌握） 检查原因：控制制备过程中由于发生水解反应生成对氨基苯甲酸使注射液变黄，疗效下降，增加。1.2％。 四、含量测定（重点） （一）亚硝酸钠滴定法（掌握） 1.原理 芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应，生成重氮化合物。某些药物含潜在芳伯氨基，须先经水解或还原得到芳伯氨基，再进行测定。 2.反应条件 温度。 室温（10℃～30℃）滴定。 酸度。加入盐酸的量一般为芳胺类药物与酸的摩尔比约等于1：2.5～6.0。 滴定速度与方式。先将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，在近终点时，将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端后，缓缓滴定至终点。近终点时，注意充分搅匀再观察。 溴化钾。加入适量溴化钾（2g）以加快重氮化反应速度。 芳伯氨基的碱性。芳伯氨基的碱性较弱，重氮化反应速度就快；反之亦然。 3.指示终点的方法 永停滴定法。中国药典规定用永停法指示亚硝酸钠滴定法的终点。 电位滴定法。美国药典采用此法。 外指示剂法。常用碘化钾-淀粉糊剂、指示液或试纸，终点时显蓝色。 （二）非水滴定法（熟悉） 盐酸丁卡因的含量测定采用非水滴定法。将供试品溶解在冰醋酸中，以结晶紫为指示剂，以高氯酸液滴定至蓝色为终点。 第二节 酰胺类药物的分析 酰胺类药物均系苯胺的酰基衍生物，基本结构如下 一、酰胺类药物结构与性质、分析方法的关系（重点，掌握） 弱碱性：利多卡因和布比卡因具有脂烃胺侧链且为叔胺氮原子，显弱碱性，可与生物碱沉淀剂发生反应，其中与三硝基苯酚试液反应生成的沉淀具有固定熔点。 水解特性：本类药物共有的芳酰氨基易水解，在酸性溶液中水解后具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应。对乙酰氨基酚和醋氨苯砜的水解产物酚羟基特性酚羟