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牡丹江医学院 药理 张会常 2004-8 第十七章 治疗中枢退行性变药 (P145） 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹。是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 主要症状： 静止性震颤, 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。 病因学说： 1、多巴胺（DA）学说（公认） 2、 兴奋性神经毒性说 3、氧自由基学说 4、线粒体功能障碍学说 胆碱能神经 DA神经 脊髓前角运动细胞 [病变部位及发病机制] 基底神经节 黑质纹状体DA能神经元变性坏死（见下页） DA（5-HT、 GABA） 锥 体 外 系 相互调节、动态平衡→维持机体正常运动功能 Ach （包括组胺 能神经） （—） （+） 当 DA↓ Ach↑ 锥体外系反应（震颤麻痹） 当DA↑ Ach ↓ 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 根据以上发病机制，提出PD治疗思路： 1、增强中枢DA神经功能 2、 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。 达到治疗帕金森病 研究进展 1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。 MPTP MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死 且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。 MAO-B 2、内因变化（应激）正常时，脑内交感递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需经过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的， · 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。 DA MAO-B O2- ，·OH 加重震颤麻痹症状 · 导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。 H2O2和O2在黑质部位Fe+2催化下生成O2-和·OH自由基 新的治疗思路 以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程； 在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。 一、拟多巴胺类 左旋多巴（L-dopa) [药理作用与机制 ] 左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。 作用特点 1）奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1-6个月达高峰。2）对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。 3）对肌强直、运动迟缓较好，对震颤差（后出现）。也可改善其他运动功能，如姿势及步态的协调、言语、面部表情、书写、吞咽。对痴呆差。 机制 DA脱羧酶 L-dopa 进入中枢 DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。 L-dopa在外周 DA，产生不良反应。 [体内过程 ] 口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，而99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。 [临床应用] 1．帕金