生殖发育毒性作用分解.pptVIP

生殖发育毒性 畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪） 第一节 概 述 Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ，即 teras (畸胎) 。 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。 物理化学因素 鸡蛋 畸形小鸡： 神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等 作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。 致畸作用因素 电离辐射 化学物和药物 病毒细菌感染 吸烟酗酒 母体代谢失调 反应停(thalidomide)事件 孕妇的理想选择？ 1953年，联邦德国一家名为Chemie　Gruenenthal的制药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。 当时反应停成了“孕妇 的理想选择” ，在欧 洲、亚洲、非洲和南美洲被医生大 量处方给孕妇以治疗 妊娠呕吐。 科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用。 令人恐怖的副作用 到了1960年，欧洲的医生 们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸 形(主要是双上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有 的是盲儿或聋儿，还有 的是内脏畸形。 ? 调查显示，在第 34～ 50天是反应停作用的敏感期。 ? 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。 支付巨额赔偿金 ? 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie　Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。 一、生殖发育毒性作用的特点和影响因素 （一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期 1、着床前期 事件：发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床。 时间：人类为受精后的第11－12天；啮齿类动物为最初的６天。 特点：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。 这一发育阶段被称为早期不易感期。 2、器官形成期 事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。 时间：人类为第3－8周；啮齿类动物为第1－3周。 特点：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。 这一发育阶段被称为致畸敏感期或致畸作用危险期（critical period）。 不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。表现为：不同器官致畸高峰时间不同，此期内不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同一天染毒可引起多个器官受损。 人类胚胎的致畸敏感期 同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。 小鼠孕第8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。 大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第10天可引起大鼠死亡。 事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。 时间：人类是从第56-58天起，直到分娩。 特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。 胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。 3、胎儿期 此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。 围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。 许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。 4、围生期和出生后的发育期 （二）生殖发育毒性的物种差异 发育阶段致畸效应的特异性： 胚胎所处的发育阶段不同，对于致畸作用呈现不同的敏感性。有性生殖动物的着床前胚泡对致死作用较为易感，对致畸作用较差。在胚胎发育后期和新生儿期的发育毒性表现为:生长迟缓、神经、内分泌及免疫系统机能的改变。胎儿对致死作用的易感性较胚胎为低。 致畸的物种个体差异： 任何环境有害因素的损害效应都存