5.无菌GMP检查要点及常见缺陷论述.pdfVIP

无菌菌GMP检查要点及常见缺缺陷 沈沈晴 2015-09-24 主要内容 ? 人员 ? 厂房设计与设备选型 ? 环境监控 ? 生产过程控制制 ? 培养基模拟灌装 ? 无菌菌检验 人员 ? 培训: ? 无菌菌操操作技能 ? 洁净室行为及个人卫生 ? 微生物学 ? 更衣实践 (培训, 观察, 监控测试) ? 病人被注射受污污染的无菌菌药药品所面临的风险 ? 无菌菌生产区域操操作相关SOP ? 更衣技巧及确认 ? 工衣的设计 ? 更衣确认及再确认 ? 定期监控 人员 ? 人员监控（（见环境监控见环境监控） ? 严格按照SOP进行操操作 人员 ? 操操作行为缺缺陷 ? 操操作人员移移除倒瓶时，，手出出现在已除热源的开口瓶子上手出出现在已除热源的开口瓶子上 方 ? 操操作人员的手臂或身体直接出出现在开放的无菌菌原料药药上方 ? 在无菌菌灌装区域进行灌装操操作的人，，口罩罩下拉至下颚口罩罩下拉至下颚，，露露 出出脸部 ? 移动动过于迅速 ? 操操作人员将无菌菌镊子拿出出无菌菌区（100 级级），），带入10000 级背景区域，，放在放在10000 级房间的推车上。。这是无菌菌操操作这是无菌菌操操作 仅有的灭菌菌镊子。。然后然后，，操操作人员又在无菌菌工艺生产线上操操作人员又在无菌菌工艺生产线上 再次使用这把镊子处理无菌菌产品。 ? 更衣程序过于繁琐，，穿的层数过多穿的层数过多 厂房设计 ? 无菌菌生产厂房的设计以及设备的设计和选型应尽 量避免无菌菌产品或部件被污污染的风险 ? 合适的洁净度级别别 ? 限制制灭菌菌产品或部件的暴露时间 ? 尽量严格的环境控制制 ? 优化工艺流程 ? 避免低级别别的空气气进入无菌菌区域， 如如： ：A级区 ? 人流物流和工艺布局应合理，，防止交叉污污染防止交叉污污染 厂房设计 ? 气气流设计：：关键区域没没有乱流关键区域没没有乱流 ? 辅助助区域设计 ? 尽量减少粒子的产生 ? 尽量减少生物负载 ? 压???及其监控 ? 洁净度确认 ? 更多的关注动动态数据 ? 环境监控 厂房设计 – 缺缺陷案例 ? 当门打开时，气流不能防止污染进入房间，没有 设定们可以打开的时间 ? 证明灌装间内灌装机与冻干机之间的A级区单向 流状态的数据不充分分。A级区与B级区无隔离；；用用 平均风速来反映灌装间内整个A级区的风速；；用用 产生烟雾量很少的发烟笔对A级区的气气流流型进 行测试。 厂房设计 – 缺缺陷案例 ? 进瓶转盘的设计和使用不能有效的保护开口的无菌菌西林瓶 进瓶转盘上挡板的导向方式使进入转盘的瓶子数量过多，，因因 此额外地增加加了移去倒瓶同时又不破坏开口西林瓶上方无菌菌 区域的难度和距离。。检查时看到到一个操操作人员在尝试移去一检查时看到到一个操操作人员在尝试移去一 个倒瓶时，，破坏了西林瓶上方的无菌菌区域破坏了西林瓶上方的无菌菌区域。 ? 由于生产线的布局方向和# 3线灌装A级内额外的设备， 需 要一个操操作人员站在胶塞斗旁进行日常操操作干预，，例如例如：：清清 理胶塞堵塞（（在在xx 批生产中，11 小时的罐罐装过程中记录 显示共进行了26 次的胶塞清除））以及安装过程中调节胶塞以及安装过程中调节胶塞 斗得高度，，这些操操作干预有可能导致层流洁净空气气顺着操操这些操操作干预有可能导致层流洁净空气气顺着操操 作人员的背和肩偏进胶塞斗里。。而操操作人员接受的培训是而操操作人员接受的培训是， 通常用他们的背和肩来接触非无菌菌区域，例如：开门或幕 生产过程控制制 ? 物料的转移 ? 尽量密闭转移 ? 减少无菌菌连接 ? 从低级别别向高级别别传递的处理 ? 生产时限的控制制 ? 从配料开始至除菌菌过滤结结束 ? 物料或直接接触产品部件清洗后至灭菌菌的时限 ? 过滤时间 ? 灭菌菌后物料的储存时间 ? 灌装时间 ? 微生物负载的监控 生产过程控制制 ? 物料转移: 案例: Xxx 无菌菌灌装生产过程中，，所有已灭菌菌灌装器具如连接软管所有已灭菌菌灌装器具如连接软管、 过滤器、、缓缓冲罐罐缓缓冲罐罐、、活塞泵活塞泵，，灌装针等灌装针等，，均散装均散装, 无包装放 入相应架子上进行灭菌菌，，操操作人员将各部件从灭菌菌釜釜中取操操作人员将各部