药物合成教学资料 第四章 缩合反应.pptVIP

一、Diels-Alder反应 双烯体 共轭二烯 亲双烯体 亲二烯 1 4 3 2 1、反应物活性 双烯体:R为给电子基有利于反应 亲双烯体:R1为吸电子基反应活性高 2、顺式加成 3、内向加成 内型 外型 主要产物 4、应用 ——合成带有不同官能团的环状化合物 1、掌握Aldol缩合、Mannich反应、 Micheal加成 反应、 Witting反应的反应条件及影响因素及 反应式的写法 2、掌握Knoevnagel反应、Reformasky反应中反应 ，并会写反应式 3、熟悉Darzen反应、Blanc反应、安息香缩合、 Grignard反应 4、了解Prins反应、Pictet-Spengler反应、 Strecker反应及Diels-Alder反应 小结 * 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基 化反应 一、?-羟烷基化反应 芳烃的?-羟烷基化 活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 1、芳烃的?-羟烷基化 单取代环氧乙烷进行反应时，常常得到芳基 连在已取代的碳原子上的产物 2、活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应 (70%) 二、?-羰烷基化反应 1、Michael（迈克尔）加成 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下， 和?,?-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键 的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应 A、A、A为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团 base 电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸 酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等 碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱 机理 不对称酮的Micheal加成 不对称酮的迈克尔反应发生在原来取代基较多的α碳上 形成烯胺后的迈克尔反应发生在原来取代基较少的α碳上 引进三个碳原子的侧链 主要应用 100% 53% 第三节 亚甲基化反应 一、Wittig反应（羰基成烯反应） R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等 烯烃 RX： RBr 溶剂：Et2O 苯 DMF DMSO 碱： NaNH2 RONa n-BuLi Witting试剂的制备 Witting试剂 Witting 反应机理 顺式消除 （1）Witting试剂 R1、R2 为吸电子基团：稳定性增大，亲核性降 低，反应活性小，通常只与醛反应 R1、R2 为给电子基团：稳定性降低，亲核性增强 反应活性小 影响反应的因素： （2）羰基化合物的结构 反应活性：醛〉酮〉酯 选择性亚甲基化： Witting试剂与α、β-不饱和醛、酮不会 发生共轭加成 例： β-胡萝卜素的合成 Wittig反应的特点： 羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类 和a、 β -不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成 合成的双键能位于在能量不利的位置 Witting 反应的应用（增长碳链） 烯醚 1、活性亚甲基化合物的亚甲基化 （Knoevenagel反应） 二、 羰基α-位的亚甲基化 碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙 胺、氢氧化钠等 X,Y=-CN,-NO2,-COR,-COOR,-CONHR等 1）醛、酮：位阻影响 醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好 反应活性 CH3COCH3 (CH3)3CCOCH3 ① ，硝基烷烃酸性很强-活泼 2）活泼亚甲基 例： ② 活性稍弱于① 例： 酯的醇解 ③ 用醇钠强碱作催化剂 例： 2、Perkin反应 β-芳基丙烯酸 优先生成反式产物 第四节 α、β-环氧烷基化（Darzens缩合反应） 醛、酮：脂肪族、芳香族、α,β-不饱和醛或酮 （脂肪醛的反应产率较低） 含-活泼氢的化合物： α -卤代酸酯、 α-卤代醛 （酮）、α -卤代酰胺、 α -卤代腈 反应机理 + SN2 布洛芬中间体 应用 合成比反应物多一个碳原子的醛、酮 第五节 环加成反应 两个不饱和分子在加热或光照条件下，通过 双键相互加成生成环状化合物的反应