药剂学教学资料 液体制剂-混悬剂乳剂2016.pptxVIP

第六节 混悬剂 混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 药物微粒在0.5～10μm间，也有更小或大者。 所用分散介质大多数为水，也有油。 混悬剂属于热力学和动力学不稳定的分散体系。 干混悬剂：是将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂。 在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂都有混悬型制剂。 适合制备混悬剂的药物 凡是难溶性药物； 药物的剂量超过了溶解度 两种溶液混合时药物的溶解度降低析出固体 为了使药物产生缓释作用 但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。 混悬剂的质量要求 药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂微粒大小根据用途而有不同要求； 粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应结块，轻摇后应迅速均匀分散； 应有一定的粘度要求； 外用混悬剂应容易涂布。 混悬剂的物理稳定性 动力学和热力学不稳定体系 动力学不稳定性的原因：混悬剂中的微粒在重力作用下，发生沉降现象。 热力学不稳定的原因：混悬剂中的分散微粒比较小，相界面比较大，分散度大，因此微粒间易出现相互聚结，以降低微粒表面的自由能，使体系趋于稳定。 影响混悬剂物理稳定性的因素 微粒的荷电与水化 絮凝与反絮凝 混悬粒子的沉降速度 结晶增长与转型 分散相的浓度和温度 微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒具有双电层结构，即有ζ电势。 水分子可在微粒周围形成水化膜，阻止聚结 加入少量的电解质，可以改变ζ-电势 絮凝与反絮凝 高度分散的混悬微粒，具有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变公式： 减小δs.L ——疏水性药物加入润湿剂。 减小ΔA，——加入电解质，ζ电位降低，形成疏松的絮状聚集体，形成絮凝。 微粒间的相互作用力（VT） 静电斥力：混悬剂中由于微粒荷电（ξ电势），微粒间存在静电斥力（VR） ξ-电势升高，斥力增加， ξ-电势降低，斥力减小 吸引力（VA）：范德华力 当 VR﹥﹥VA，微粒不易聚集 当 VA﹥﹥VR，易聚集 VT=VR+VA S点：VA稍大于 VR，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。 M点：(VT)max，不易聚集，最稳定，但难持久。 P点：当VA VR时，很快聚集在一起，不易再分散。 引力 斥力 絮凝（flocculation）：混悬微粒形式形成疏松聚集体的过程。 絮凝剂（flocculating agents）：形成絮凝过程中加入的电解质。 ?-电势：20～25mV 絮凝状态特点：疏松不结饼 反絮凝（deflocculation）：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。 反絮凝剂（deflocculating agents）：加入的电解质 同一电解质可以是絮凝剂和反絮凝剂 表 絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质 性质 絮凝混悬剂 反絮凝混悬剂 沉降速度 快 慢 上清液 清 浊 沉降物容积 大 小 沉降物的性质 微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散 沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散 微粒的沉降 混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。 沉降速度：速度大，动力稳定性小 减低沉降的方法: 减小微粒的半径（最有效的办法） 但r值不能太小，否则会增加其热力学不稳定 加入助悬剂 降低（ρ1－ ρ2）近于零：但实际上很难做到 混悬剂中微粒沉降有两种情况： 自由沉降，即大的微粒先沉降，小的微粒后沉降，小粒子填于大粒子之间，结成相当牢固的块状物，振摇不易再分散。自由沉降没有明显的沉降面。 絮凝沉降，即数个微粒聚集在一起沉降，沉降物比较疏松，经振摇可恢复为均匀的混悬剂，絮凝沉降有明显的沉降面 微粒长大和晶型转化 1.微粒长大 对于难溶性药物的溶解度来说，当药物微粒小于0.1μm时，药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度。 Ostwald Freundlich方程 小微粒逐渐溶解，变得愈来愈小；大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大； 加入抑制剂以阻止结晶的溶解和生长 分散到溶液中 回到粒子表面 2.晶型转化 有机药物存在多晶型： 稳定型、亚稳定型、无定型 外界因素特别是温度可加速晶型之间转化 亚稳定型 稳定型 溶解度： 大 小 导致混悬剂中析出大颗粒沉淀，导致疗效降低 因此，在制备混悬剂时，不仅要考虑微粒的粒径，还应考虑其粒度分布，其分布范围愈窄愈好； 对有多晶型的药物，应选用较稳定的亚稳定型或稳定型； 尽量避免用研磨法减小粒径。向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大。如向无味氯霉素混悬剂中加入聚山梨