袁洪中南大學湘雅三医院临床药理中心湖南省高血压研究中心.pptVIP

袁 洪 中南大学湘雅三医院临床药理中心 湖南省高血压研究中心 21世纪的医学 经典药动学研究存在的问题 健康志愿者药动学参数无法正确反映病人药动学参数 患者、特殊人群药动学研究中，按照传统药动学方法采集样品，不符合伦理要求 生理、病理学特征与药动学参数的关系无法体现 PPK的基本设想 研究步骤 明确研究群体与影响该群体血药浓度的药动学参数 纳入固定效应模型影响因素（影响药动学参数 ） 获得该群体的药动学参数均值或文献报道的参考值 数据收集（血药浓度-时间，人口学特征及生理、病理因素等），建立相应的数据库 同时确定模型组和验证组 建立群体药动学模型 对模型的有效性检验 建立最终模型，临床应用 群体参数估算方法 1 单纯聚集法(naive pooled data approach，NPD) 2 二步法(two stage method，TS) 3 迭代二步法（Iterative two stage，ITS） 4 非参数法（Nonparametric methods，NPM） 5 吉布斯取样法 （Gibbs sampler, GS） 6 非线形混合效应模型法（Nonlinear mixed effects modeling, NOMEM） 7 人工神经网络法（Artificial neural network, ANN） 群体药动学研究药动学——变异性 随机性变异 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。 非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model） 确定性变异--固定效应模型估算 随机性变异--统计学模型确定 固定效应+随机效应--即为混合效应模型。 Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NOMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。 数学模型的建立 非线形混合效应模型法（NOMEM） 优点 首先推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度 实测血药浓度——修正个体药动学参数——继续修正——达到需要的血药浓度 能表明动力学参数与病理生理特征之间的定量关系，这些关系可以解释在群体内存在的大量的个体差异性 与目前其他大多数药代动力学计算机程序不同，NOMEM可以直接估算药动学群体参数。 药理反应与血药浓度关系不佳时不宜使用 虽然减少了每例收集血样1-2次，但如果要分析每个亚群就需积累50-100例数据 模型较复杂，需要特殊的软件处理数据 群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价 优化个体化给药方案 治疗药物监测 治疗药物监测（TDM）—主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系 用于治疗药物监测并估算其群体参数值如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等 监测的药物种类 明确需要进行TDM的药物，按其作用类别分类： 1）有强心苷类 2）抗心律失常药 3）抗癫痫药 4）三环类抗抑郁药、抗狂躁药 5）抗哮喘药 6）氨基糖苷类及其他抗生素、抗肿瘤药 7）免疫抑制剂及抗风湿药等 需要指出的是，滥用TDM无疑将造成不必要的浪费，要根据监测的原则和临床指征，确定有无必要进行常规化监测 特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者，这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重 由于NOMEM法仅需采血1-2次，很适用于开展这类群体的药代动力学研究 生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NOMEM法可突出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息 NOMEM法具有经典法不具有的一些特点： 比较单次及多次给药试验中的个体自身变异 比较速释及控释制剂间的变异 分析中的假设检验可直接根据血药浓度数据进行 药物相互作用研究 在两种或两种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，NOMEM法可对药物相互作用进行定量性研究 Antal分析了阿普唑仑与丙米嗪的相互作用，在随机的时间点上每一病人取血样一次。显示：阿普唑仑的浓度增加将使丙米嗪的清除率下降，当阿普唑仑浓度为26.7ng/ml和44ng/ml时、丙米嗪的CL分别下降8.3%和20%。 Williams等观察合用奎尼丁对地高辛药代动力学参数的影响。结果表明，当合用奎尼丁时地高辛的清除率明显降低 新药的临床评价 新药临床试验目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性： ①受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人